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本文聚焦激素受体阳性（HR?）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2?）转移性乳腺癌（MBC）的治疗。内分泌治疗是基石，CDK4/6 抑制剂为一线首选。疾病进展时，分子检测可指导后续治疗。多种治疗选择及优化策略，为患者带来更多希望。
激素受体阳性乳腺癌治疗现状
在激素受体阳性（HR?）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2?）转移性乳腺癌（MBC）的治疗领域，内分泌治疗占据着至关重要的地位，是整个治疗方案的基石。随着医学研究的不断深入，新型内分泌疗法的出现，极大地改变了转移性乳腺癌的治疗格局。如今，还有更多极具潜力的治疗药物正处于研发阶段，未来充满希望。
CDK4/6 抑制剂的地位与局限
CDK4/6 抑制剂凭借其在延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面的显著成效，成为 HR?/HER2? MBC 的一线治疗选择。然而，这类药物也面临着耐药的问题。当患者在使用 CDK4/6 抑制剂后出现继发性耐药时，单纯使用芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群（fulvestrant）进行单药治疗，效果往往不佳。例如在 EMERALD 试验的对照组中，所有患者都事先接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，后续采用内分泌单药治疗时，其中位无进展生存期仅为 1.9 个月。
耐药后的治疗选择
- 基于分子检测的精准治疗：当疾病出现进展时，对组织或液体活检进行分子分析变得至关重要。这能够帮助医生根据患者肿瘤的具体分子特征，选择最为合适的后续治疗方案。
- ESR1 突变患者的治疗：如果患者的肿瘤携带 ESR1 突变，口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）是优先选择的治疗方案。SERDs 可以特异性地与雌激素受体结合，并促进其降解，从而阻断雌激素的信号传导，抑制肿瘤细胞的生长。
- PIK3CA、AKT1 突变或 PTEN 失活患者的治疗：对于存在 PIK3CA 或 AKT1 突变，抑或是 PTEN 失活的患者，推荐采用与 AKT 通路抑制剂卡维地塞（capivasertib）联合治疗的方案。此前，阿培利司（Alpelisib）作为首个获批与氟维司群联合用于 PIK3CA 突变肿瘤治疗的 AKT1 抑制剂，曾被广泛应用。但由于其副作用较大，在临床使用中逐渐受到限制。
- 无相关突变患者的治疗：若未检测到上述突变，也有其他治疗选择。比如，可以采用与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司（everolimus）联合治疗的方案，或者更换内分泌治疗药物的同时继续使用 CDK4/6 抑制剂。
- 特殊情况的治疗考量：对于那些对 CDK4/6 抑制剂反应时间较短，提示存在内分泌抵抗性疾病的患者，化疗或抗体 - 药物偶联物（ADC）可能是更合适的选择。
治疗方案的优化策略
治疗方案的最佳排序需要综合考虑多个因素：
- 分子异常情况：特定的分子畸变的存在与否，是选择治疗方案的重要依据。不同的基因突变或分子异常，对应着不同的靶向治疗药物和治疗策略。
- 治疗史与患者状态：患者之前的治疗历史，包括使用过的药物、治疗的持续时间以及对过往治疗的反应情况，还有患者的体能状态，都会影响后续治疗方案的选择。体能状态较好的患者，可能更耐受一些强度较大的治疗方案；而体能状态较差的患者，则需要选择相对温和、副作用较小的治疗方式。
- 生存获益与生活质量的平衡：在制定治疗方案时，医生需要在最大化患者生存获益和保证生活质量、控制药物毒性之间找到平衡。一些治疗药物虽然可能显著延长患者的生存期，但如果副作用过于严重，导致患者生活质量大幅下降，也并非是最佳的选择。
- 疾病负担：疾病的严重程度和肿瘤的负荷也是需要考虑的因素。肿瘤负荷较大、疾病进展迅速的患者，可能需要更积极的治疗手段；而疾病相对稳定、肿瘤负荷较小的患者，可以选择相对保守的治疗方案。
未来展望
在未来的几年里，预计美国食品药品监督管理局（FDA）将会批准更多的 SERD 类药物，无论是单药治疗还是联合治疗。这将进一步丰富 HR?/HER2? MBC 患者的治疗选择，为患者带来更多的生存希望，推动乳腺癌治疗领域不断向前发展。
