编辑推荐：
为明确肝细胞癌（HCC）多种环境风险因素的因果关系，研究人员开展了双向孟德尔随机化（MR）分析。结果发现腰围、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等多个因素与 HCC 风险显著相关。该研究为 HCC 防治策略提供了新方向。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是原发性肝癌中最常见的病理类型，在全球范围内，其发病率和死亡率都不容小觑。据 2020 年全球癌症统计数据，HCC 是全球第六大常见癌症，也是癌症死亡的第三大主要原因。而且，近年来其全球疾病负担还在持续增加。HCC 发病隐匿，早期症状不明显，恶性程度高、进展快，即便有多种综合治疗方法，其复发率和死亡率依旧居高不下。因此，早期识别和预防 HCC 至关重要。
目前已知与 HCC 相关的风险因素有乙肝病毒（HBV）和 / 或丙肝病毒（HCV）感染、过量饮酒、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及家族病史等。但多数风险因素的认知来源于观察性研究，由于存在混杂因素和反向因果关系等潜在方法学限制，这些关联是否具有因果性尚不明确。而且，HCC 是多因素疾病，明确更多可改变的风险因素对预防 HCC 意义重大。
为解决这些问题，天津第一中心医院核医学科等单位的研究人员开展了一项研究，通过双向孟德尔随机化（MR）分析，探究遗传预测的可改变风险因素与 HCC 之间的因果关系。该研究成果发表在《Discover Oncology》上，为 HCC 的早期预防和治疗提供了重要依据。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从全基因组关联研究（GWAS）获取与 50 个风险因素相关的遗传变异作为工具变量（IVs），这些风险因素涵盖肥胖、临床、脂质、饮食与生活方式、实验室指标及其他因素六大类；其次，HCC 的发现队列和验证队列的全基因组关联研究汇总统计数据分别来源于 FinnGen 联盟和英国生物银行；最后，采用逆方差加权（IVW）法等多种分析方法，并进行敏感性分析，以确定 HCC 的致病风险因素。
研究结果如下：
- 基线特征：MR 分析纳入 50 个潜在可改变风险因素，其对应的工具变量 F 统计量均大于 10，不存在弱工具变量偏差。
- 发现队列中可改变风险因素对 HCC 的因果影响：IVW 结果显示，遗传预测的 NAFLD、较高的腰围、ALT 水平和 AST 水平与 HCC 发生风险显著相关。肥胖等级 1 - 3、体脂百分比、腰臀比、铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血清肌酐和尿酸与 HCC 风险存在提示性关联，而糖化血红蛋白（HbA1c）与 HCC 风险呈提示性负相关。敏感性分析表明，除铁和血清肌酐外，其他风险因素无明显异质性或多效性。
- 验证队列中可改变风险因素对 HCC 的因果影响：重复 MR 分析发现，遗传预测的 NAFLD 和较高的 ALT 水平仍与 HCC 风险显著正相关，AST 水平与 HCC 风险存在提示性因果关联。
- HCC 遗传易感性对可改变风险因素的影响：反向 MR 分析显示，遗传预测的 HCC 与 NAFLD 风险增加及转铁蛋白饱和度降低相关，与其他风险因素无反向因果关系。
研究结论表明，50 个可改变风险因素中有 4 个与 HCC 风险显著相关，分别是腰围、NAFLD、ALT 水平和 AST 水平，还有部分因素与之存在提示性关联。验证队列进一步证实了 NAFLD 和 ALT 水平作为 HCC 风险因素的可靠性。
讨论部分指出，虽然目前 HBV 和 HCV 仍是 HCC 的主要风险因素，但随着疫苗接种和有效干预，其相关 HCC 发病率逐渐下降，而代谢风险因素的影响日益凸显。本研究中，脂质、血糖和血压相关指标对 HCC 风险影响不显著，可能与样本量不足有关，未来需在更大队列中研究。同时，研究也存在局限性，如难以完全排除水平多效性导致的偏倚、样本量较小、研究对象局限于欧洲血统人群、未评估长期用药的作用、缺乏代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）数据以及无法进行中介分析等。
尽管如此，该研究首次全面系统地探究了可改变风险因素对 HCC 的影响，为深入理解 HCC 的发病机制提供了重要线索，有助于制定更具针对性的预防和治疗策略，对降低 HCC 的发病率和死亡率具有重要意义。
