日本初发急性淋巴细胞白血病患者中冻干培门冬酶的II期多中心研究：疗效、安全性与药代动力学特征

编辑推荐：日本研究团队针对初治B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，开展冻干培门冬酶(Pegaspargase)的II期研究，证实其14天血浆门冬酰胺酶活性≥0.1 IU/ml达标率100%，1年生存率100%，为日本人群提供更安全便捷的ALL一线治疗方案，显著降低给药频率至每两周一次。

　　急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤，在日本每年影响400-500名儿童，其中B细胞前体ALL占比高达85%。虽然传统L-门冬酰胺酶是治疗方案的核心，但其短半衰期需频繁给药（每2-3天一次），且易引发过敏反应导致治疗中断。更棘手的是，日本特有的治疗风险分层体系要求精准的药物暴露控制。这些临床痛点催生了对长效制剂的需求——培门冬酶通过聚乙二醇(PEG)修饰将半衰期延长至4-5天，给药间隔可延长至两周，但该剂型在日本人群中的特征尚未明确。

为解决这一关键问题，日本埼玉儿童医疗中心等10家机构联合开展了这项开创性研究。研究团队设计了两阶段试验：第一阶段纳入3例患者评估耐受性，第二阶段扩展至23例评估冻干制剂的药代动力学(PK)特征。所有患者按日本儿童癌症研究组( JCCG ) ALL-B12方案分层为标准/中危( SR/IR )或高危( HR )组，分别接受3次或8次2500 IU/m²（体表面积≥0.6 m²）或82.5 IU/kg剂量静脉给药。研究采用非房室模型分析PK参数，并通过群体药代动力学( PPK )模型整合国际数据。

关键技术方法包括：1）多中心开放标签设计，纳入1-21岁初治B-ALL患者；2）基于JCCG ALL-B12方案的风险分层治疗；3）HPLC法监测血浆门冬酰胺酶活性；4）免疫原性评估抗药抗体( ADA )和抗PEG抗体；5）NONMEM软件构建PPK模型。

核心结果令人振奋：
• 疗效终点：所有患者首次给药后5分钟即达治疗阈值（≥0.1 IU/ml），14天维持率100%，1年总生存率和无事件生存率均为100%。
• 药代动力学：消除半衰期约5天，体表面积≥0.6 m²组清除率( CL )为0.0067 L/h，分布容积( V_ss )1.52 L，暴露量(AUC_0-25d)较非日本人群高41%。
• 安全性：100%患者出现治疗相关不良事件( TEAE )，但均为预期反应（纤维蛋白原下降73.1%，血小板减少96.2%），仅3.8%因胰腺炎停药，无死亡病例。
• 免疫原性：基线4例(16%)存在ADA，但未影响药物活性。

这项研究首次证实冻干培门冬酶在日本ALL患者中的卓越特性：其快速起效、持久活性的特点完美契合日本治疗体系对精准暴露的需求。更值得注意的是，PPK分析揭示日本人群可能具有更高的生物利用度，这为亚洲人群的剂量优化提供了重要线索。临床实践中，每两周给药方案将显著提升患儿依从性——相比传统制剂需26次注射/年，培门冬酶仅需12次，极大减轻治疗负担。该成果发表于《International Journal of Hematology》，为日本ALL治疗指南更新提供了关键证据，同时其冻干制剂36个月的稳定性远超液体剂型（8个月），有效解决了热带地区药品储存难题。未来研究可进一步探索该制剂在成人ALL和T细胞亚型中的应用潜力。