天然化合物作为TIGIT免疫检查点抑制剂的计算机筛选：癌症免疫治疗新策略

为解决TIGIT-PVR信号通路介导的肿瘤免疫逃逸问题，研究人员通过结构虚拟筛选、ADMET分析和分子动力学模拟，从细菌源天然化合物中鉴定出6种潜在TIGIT小分子抑制剂（如Neomycin K等），其可竞争性阻断TIGIT-PVR互作，激活T细胞/NK细胞抗肿瘤活性，为克服抗体疗法的免疫原性提供了新思路。

　　肿瘤免疫治疗领域迎来创新突破！T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)作为新兴免疫检查点，通过与脊髓灰质炎病毒受体(PVR)结合抑制T细胞和自然杀伤(NK)细胞功能。针对抗体疗法的局限性，这项研究开创性地采用计算机辅助药物发现(CADD)技术，从微生物代谢物中筛选出6种具有临床转化潜力的天然小分子抑制剂。通过多尺度模拟显示，这些氨基糖苷类化合物（如4′-脱氧布替罗星A和链霉杀阳菌素E酸衍生物）能稳定结合TIGIT的FG环区域，结合自由能达-9.5至-11.8 kcal/mol，有效阻断免疫抑制信号传导。特别值得注意的是，双性霉素Zwittermicin A展现出独特的结合模式，其聚胺结构可诱导TIGIT构象变化。分子动力学(100 ns)证实复合物均方根偏差(RMSD)<2 ?，关键氢键网络持续存在。该发现不仅拓展了"微生物组-免疫治疗"交叉学科研究范式，更为开发穿透血脑屏障的新型免疫检查点抑制剂提供了分子蓝图。