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这篇综述聚焦肿瘤诱导的低血糖症（TIH），它分为胰岛细胞瘤低血糖症（ICTH）和非胰岛细胞瘤低血糖症（NICTH）。文中详细阐述了其发病机制、诊断方法和治疗手段，有助于临床医生更深入了解该病症，为诊断和治疗提供参考。
### 肿瘤诱导的低血糖症：诊断与治疗的全面解析
肿瘤诱导的低血糖症（Tumour-induced Hypoglycaemia，TIH）是一种较为罕见的低血糖成因。在非糖尿病患者中，低血糖被定义为静脉血浆葡萄糖值低于 3mmol/L，且伴有 Whipple 三联征，即低血糖的临床症状、低血浆葡萄糖浓度以及血浆葡萄糖纠正后症状缓解。癌症引发的副肿瘤性低血糖则更为少见，而 TIH 正是其中一种特殊情况，它可由胰岛素分泌过多或减少导致。
1. 胰岛细胞瘤低血糖症（ICTH）
1.1 胰岛细胞瘤胰岛素分泌 - 胰岛素瘤
胰岛素瘤是胰腺最常见的神经内分泌肿瘤（NETs），临床表现为低血糖。其低血糖发作具有间歇性，源于肿瘤间歇性分泌胰岛素。胰岛素瘤较为罕见，90% 为良性，90% 为单发，99% 发生在胰腺原位，且 90% 的肿瘤大小小于 2cm，在胰腺中呈均匀分布，发生在胰腺外的胰岛素瘤极其罕见，发病率低于 2%，最常出现在十二指肠壁。
低血糖症状多在空腹（73%）或运动时发作，也有 6% 在餐后发作，21% 空腹和餐后均会发作。症状可分为肾上腺素能症状（心悸、震颤、焦虑）、胆碱能症状（饥饿、出汗、感觉异常、刺痛）以及神经低血糖症状（意识模糊、视力障碍、行为改变、定向障碍、记忆受损、癫痫发作、昏迷）。长期的神经低血糖可能导致不可逆的脑损伤甚至死亡，频繁发作低血糖的患者由于低血糖无意识综合征，肾上腺素能症状可能不明显。
1.1.1 诊断
胰岛素瘤的正确诊断往往较晚，通常在首次出现症状后 12 - 18 个月，因为其神经精神和神经症状常被误诊。72 小时禁食试验是诊断的金标准，其病理生理基础是禁食期间胰岛素分泌缺乏抑制，胰岛素分泌增加时会引发低血糖。试验开始时采集基础静脉血检测血糖、胰岛素、C 肽，可能还需检测皮质醇和生长激素以排除反调节激素缺乏。之后每隔 6 小时采集一次血样，当血糖低于 3.3mmol/L 时改为每隔 2 小时采集，当血清血糖低于 2.2mmol/L 时结束试验，并再次检测血糖、胰岛素和 C 肽，若条件允许，还可检测胰岛素原和 β - 羟基丁酸水平。75% 的胰岛素瘤患者在 24 小时内会出现低血糖，99% 的患者在 72 小时内出现低血糖。部分患者仅在餐后出现症状，此时若禁食试验为阴性，建议进行口服葡萄糖耐量试验（oGTT）。
确诊胰岛素瘤还需通过影像学定位肿瘤。首先采用非侵入性成像方法，如经腹超声（USG，敏感性 9 - 64%）、计算机断层扫描（CT，敏感性 33 - 64%）和磁共振成像（MRI，敏感性 40 - 49%）。侵入性检查中，内镜超声（EUSG，敏感性 90%）更受青睐，尤其在定位胰头肿瘤时，若结合细针穿刺（FNA）活检，效果更佳。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F - FDG PET）预测价值较低，使用生长抑素类似物奥曲肽和奥曲肽酸（68GaDOTA - NOC、68GaDOTA - TOC、68GaDOTA - TATE）的 PET 检查，虽比生长抑素受体闪烁显像（SRS）敏感，但也因生长抑素受体表达低而受限。对于隐匿性胰岛素瘤，多位于胰头，SRS SPECT/PET（敏感性 20 - 50%）、111In - DOTAexendin - 4 的 GLP - 1R 扫描（高敏感性）、68GaDOTA - exendin - 4 PET/CT（敏感性最高）、选择性动脉钙刺激（SACS）联合肝静脉采样（敏感性 93%），或 SACS 与 EUSG 联合使用有助于定位。术中触诊和术中超声几乎可检测出所有原位胰岛素瘤。
1.1.2 组织病理学
恶性胰岛素瘤体积更大，有更多的有丝分裂和更高的 Ki - 67 增殖活性。世界卫生组织（WHO）分类和 NET 分类根据 Ki - 67 指数（用 MIB - 1 抗体染色）将这些肿瘤分为 4 类：高分化胰腺 NETs（G1 - 2 级）、低分化神经内分泌胰腺癌（NECs）、高分化 NETs（G3 级）。p53 的过表达和 Rb1 表达的缺失有助于区分 NEC 和 G3 级 NET。
1.1.3 治疗
对于良性胰岛素瘤，频繁摄入低血糖指数的食物（甚至在午夜前），以及使用二氮嗪、生长抑素类似物、奥曲肽或皮质类固醇等药物治疗，可缓解低血糖发作，但唯一的根治方法是通过肿瘤剜除术、部分胰腺切除术或十二指肠胰腺切除术切除肿瘤。对于良性、体积小且位于胰腺体尾部的胰岛素瘤，腹腔镜切除术是首选。微创治疗包括在 EUSG/CT 引导下的射频消融（RFA）或酒精栓塞，内镜超声引导下的射频消融（EUSG - RFA）治疗散发性胰岛素瘤比手术干预更有效、更安全。
恶性胰岛素瘤多位于胰腺体尾部，较少位于胰头，10 年生存率低于 20 - 30%。首选积极的手术切除，对于肝转移，建议进行肝切除术、肝动脉栓塞、化疗栓塞、放射性栓塞、射频消融（RFA）和冷冻消融。
药物治疗方面，二氮嗪可抑制 B 细胞释放胰岛素并刺激糖原分解；钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓）抑制胰岛素分泌；β - 肾上腺素能受体阻滞剂（普萘洛尔）可降低胰岛素水平；抗惊厥药苯妥英钠抑制 B 细胞释放胰岛素；中效皮下注射奥曲肽可延长局限性良性和侵袭性恶性（转移性）胰岛素瘤患者的禁食时间。作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的依维莫司，对无法手术的转移性 NETs 有治疗效果。酪氨酸激酶抑制剂不具备抑制胰岛素或增加胰岛素抵抗的能力（如依维莫司）。给予糖皮质激素（泼尼松 1mg/kg）可增加糖异生并导致胰岛素抵抗，有助于稳定血糖。虽然胰高血糖素可升高血糖，但也可能直接刺激胰岛素释放。
1.2 异位肿瘤胰岛素分泌
异位胰岛素分泌与少数非胰岛肿瘤相关。这些肿瘤可产生胰岛素，通过检测胰岛素原 mRNA 和胰岛素蛋白得以证实。肿瘤可为间充质或上皮来源，很少为造血（淋巴瘤）或类癌。它们通常体积较大、分化良好、生长缓慢，可能是良性或恶性。
2. 非胰岛细胞瘤低血糖症（NICTH）
NICTH 是一种罕见但严重的副肿瘤综合征，可伴发良性或恶性肿瘤。低血糖的主要原因是肿瘤分泌胰岛素样生长因子 2（IGF2）或其高分子量前体 “大” IGF2，其他原因还包括肿瘤分泌的 IGF1、肿瘤坏死因子 α（TNFα）、白细胞介素 1（IL1）、白细胞介素 6（IL6）、儿茶酚胺、胰岛素或其受体抗体，罕见情况下还有胰高血糖素样肽 1（GLP1）的分泌以及巨大的肿瘤负荷，此外还包括异位胰岛素分泌。
NICTH 引起的低血糖多发生在空腹状态，其特点为：肝脏葡萄糖生成减少，这是由于糖原分解和糖异生受到抑制；脂肪组织中的脂肪分解减少，导致游离脂肪酸和 β - 羟基丁酸水平降低；外周葡萄糖摄取增加。临床表现为嗜睡、出汗、运动活动减少，严重时可陷入昏迷。低血糖可能是未确诊肿瘤的症状，也可能在已知癌症诊断数年后出现，常发生在癌症复发时。
2.1 肿瘤分泌 IGF2 前体（大 IGF2） - “IGF2 瘤”
IGF2 是一种由 67 个氨基酸组成的多肽，与胰岛素有 47% 的序列同源性，其基因位于 11p15.3 染色体，靠近胰岛素基因。IGF2 在人类胎儿和出生后的发育中具有重要生理作用，但在成人中的重要生理作用尚不清楚。与 IGF1 不同，IGF2 的调节仅部分依赖生长激素（GH）。IGF2 与 IGF1 受体（IGF1R）、胰岛素受体 A 亚型（IR - A）以及 IGF1R - IRA 杂合受体具有高亲和力结合，随后产生促有丝分裂作用，与胰岛素受体 B 亚型（IR - B）结合亲和力较低，具有代谢作用。IGF2 和其他 IGF1R 配体可激活与细胞增殖相关的基因，导致有丝分裂和可能的肿瘤发生。
NICTH 中低血糖的主要机制是肿瘤中 IGF2 基因表达增加，随后肿瘤分泌具有持续胰岛素样活性的不完全 IGF2 前体（pro - IGF2 或大 IGF2）。在生理条件下，大 IGF2 占总 IGF 的 10 - 20%，而在 NICTH 中可高达 70%。游离 IGF 和大 IGF2 通过类似胰岛素的机制导致低血糖，即抑制肝脏葡萄糖代谢（糖原分解、糖异生）和酮体生成，并增强骨骼肌对葡萄糖的摄取。与肝脏相比，骨骼肌含有更多的 IGF1 和胰岛素受体，因此大 IGF2 在骨骼肌中的作用比在肝脏中更为明显。
2.2 诊断
发生低血糖时，需要同时检测胰岛素、胰岛素原、C 肽、β - 羟基丁酸和低血糖药物浓度，还应检查肝肾功能。当低血糖伴胰岛素、C 肽和 β - 羟基丁酸水平较低时，需进一步检测 IGF1、IGF2 和 GH。在 NICTH 中，IGF2 抑制 B 细胞胰岛素分泌、脂肪分解和酮体生成，因此低血糖时胰岛素 / 胰岛素原 / C 肽 /β - 羟基丁酸水平同时降低，同时 GH 水平也较低。尽管存在低血糖，胰高血糖素水平仍在正常范围，这证实了大 IGF2 对胰高血糖素分泌的抑制作用。
2.3 肿瘤分泌生长抑素 - “生长抑素瘤”
生长抑素瘤是罕见的 NETs（占 1%），发病率为 1/4000 万，起源于胰岛的 D 细胞，多位于胰腺和十二指肠，偶尔出现在空肠和卵巢。最常见的症状是腹痛和体重减轻，有时会因生长抑素分泌过多而表现出生长抑素综合征（糖尿病、胆石症、脂肪泻伴腹泻），生长抑素可抑制胃肠蠕动和分泌，以及包括胰岛素和胰高血糖素在内的多种激素的释放，由生长抑素瘤引起的低血糖并不常见。
2.4 肿瘤分泌 IGF1 - “IGF1 瘤”
由 IGF1 过度产生和分泌导致的 NICTH（IGF1 瘤）极为罕见。IGF1 对靶组织具有胰岛素样作用，化疗后低血糖症状可缓解。
2.5 肿瘤分泌 GLP1 - “GLP1 瘤”
GLP1 是一种肠道肽（肠促胰岛素），可刺激胰腺 B 细胞释放胰岛素并促进 B 细胞增生。副肿瘤性低血糖是由 GLP1 刺激增生的 B 细胞分泌胰岛素所致。
2.6 胰岛素或其受体的自身抗体 - “肿瘤自身免疫性低血糖症”
自身免疫病因是低血糖的罕见原因，特征为存在针对内源性胰岛素的抗体（胰岛素自身免疫综合征（IAS） - Hirata 病）或肿瘤产生的胰岛素受体抗体（B 型胰岛素抵抗）时，胰岛素水平升高。在这两种情况下，胰岛素水平都会异常升高，可导致空腹、餐后或两者皆有的低血糖。单克隆丙种球蛋白病、慢性粒单核细胞白血病和霍奇金病与自身免疫性低血糖有关。作为鉴别诊断的一部分，格雷夫斯甲状腺炎中也可能形成抗胰岛素抗体。
2.7 其他肿瘤相关因素
肿瘤低血糖可能源于肿瘤组织和 / 或转移灶对葡萄糖的消耗增加，以及肿瘤对肝脏的大量浸润。这些肿瘤包括肝细胞癌（HCC）、脑膜瘤、非霍奇金淋巴瘤和嗜铬细胞瘤。通过功能测试，如 18F - 2 - 氟 - 2 - 脱氧 - D - 葡萄糖正电子发射断层扫描 / CT（18F - FDG - PET/CT），可显示肿瘤对葡萄糖的摄取增加，而其他器官的摄取减少。此外，肿瘤可能浸润并破坏垂体和肾上腺等器官，导致垂体功能减退或原发性肾上腺功能不全，进而引发继发性低血糖。
3. 结论
肿瘤是低血糖的罕见病因，TIH 通常由胰腺 B 细胞肿瘤（胰岛素瘤）过度分泌胰岛素引起，但也有其他肿瘤通过非内源性高胰岛素血症的机制导致低血糖，此时低血糖表现为副肿瘤综合征，胰岛素和 C 肽水平受到抑制（NICTH）。NICTH 通常发生在间充质或上皮来源的实体瘤患者中，在造血和神经内分泌肿瘤患者中较少见。大 IGF2 是一种不完全的高分子量 IGF2 前体，具有持续的胰岛素样活性，通过自分泌和旁分泌作用，可导致肿瘤对葡萄糖的消耗增加以及外周组织对葡萄糖的利用增加。50% 的副肿瘤性低血糖在肿瘤诊断之前出现，由于 NICTH 中低血糖反复发作，患者更易出现神经低血糖症状而非自主神经症状，低血糖也可能在癌症诊断和治疗数年后首次出现。
治疗应首先纠正低血糖，随后针对肿瘤进行治疗。若肿瘤无法治愈，则需预防低血糖复发。在这些情况下，长期皮质激素治疗可逆转由肿瘤产生的 IGF2 引起的生化异常，皮质激素对 IGF2 的抑制作用呈剂量依赖性。单独使用这种治疗方法，或与重组人生长激素（rhGH）联合使用，可根据情况添加长效胰高血糖素（甚至持续静脉给药），被认为是纠正顽固性低血糖最有效的方法。生长抑素类似物通常无法纠正血糖。手术治疗是纠正低血糖症状和调整实验室参数最有效的方法，完全切除肿瘤通常可使低血糖症状完全缓解。对于无法切除的肿瘤，次全切除后长期进行皮质激素治疗对 NICTH 有一定效果。
