细胞机械记忆：间充质干细胞治疗的潜在工具

这篇综述系统阐述了细胞机械记忆（CMM）在间充质干细胞（MSCs）治疗中的关键作用，揭示了机械刺激（如基质刚度、流体剪切力）通过细胞外基质（ECM）-细胞骨架-核骨架力学传导轴调控干细胞命运的新机制。文章重点探讨了YAP/TAZ-Hippo通路、表观遗传修饰（H3K9me3/miR-21）和力学记忆存储的分子基础，为开发动态培养系统优化细胞治疗（CBT）提供了理论依据，尤其在纤维化、癌症转移和衰老相关疾病中展现应用潜力。

　　

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细胞机械记忆的生物学基础

细胞通过整合素-细胞骨架-核骨架力学传导网络感知机械刺激。当间充质干细胞（MSCs）接触不同刚度基质时，黏着斑激酶（FAK）和Rho/ROCK通路被激活，驱动肌动球蛋白收缩单元重组。这种力学信号通过核膜连接复合物（LINC）传递至细胞核，导致染色质构象改变（如H3K9me3甲基化）和转录因子YAP/TAZ核移位。值得注意的是，短期刺激（<24小时）诱导可逆记忆，而长期暴露（>7天）会通过表观遗传重编程形成持久记忆，这种现象在肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化中尤为显著。

力学记忆的分子开关

Hippo信号通路是CMM的核心调控者：

1. ?YAP/TAZ动力学：在刚性基质上，非磷酸化YAP持续入核，与TEAD结合激活RUNX2等成骨基因；

2. ?表观遗传调控：组蛋白去甲基化酶KDM4和PRC2复合物（EZH2/SUZ12）通过改变异染色质分布存储力学信息；

3. ?miR-21正反馈：MRTF-A/SRF复合物上调miR-21表达，进一步稳定肌动球蛋白收缩，形成力学记忆循环。实验显示，敲除miR-21可使MSCs纤维化倾向降低50%。

动态培养系统的治疗潜力

通过光调谐水凝胶实现基质刚度动态切换（0.5-40 kPa），可"重编程"干细胞记忆：

• ?软基质预处理?（1 kPa，3天）保留MSCs多向分化能力，延缓复制性衰老；

• ?刚度渐进培养使脂肪干细胞（ASCs）脂向分化效率提升2倍；

• 肝星状细胞在温敏性PEG-NIPAm水凝胶中力学记忆擦除后，α-SMA表达量下降70%。这类技术已在骨关节炎软骨修复和心肌梗死模型中验证有效性。

疾病治疗的转化前景

在病理微环境中，CMM呈现双刃剑效应：

• 纤维化：肺成纤维细胞在16 kPa基质形成的力学记忆，导致移植后仍持续分泌Ⅰ型胶原；

• 癌症转移：口腔鳞癌细胞（OSCC）通过Akt/FAK通路记住原发灶刚度，增强软组织侵袭性；

• 衰老干预：周期性拉伸（3%应变，1 Hz）通过钙信号逆转MSCs衰老表型。最新临床前研究显示，靶向LINC复合物（nesprin-2）可重置核力学记忆，提高干细胞移植存活率。

未来挑战与突破方向

当前CMM研究面临三大瓶颈：

1. 尚无标准化力学记忆量化指标；

2. 悬浮细胞（如T细胞）的力学响应机制未知；

3. 3D培养与体内微环境差异。新兴技术如Hi-C染色质构象捕获和光遗传学力学操控（如CRY2-CIB1系统）有望解决这些难题，为下一代"智能"生物材料设计提供蓝图。