综述：KarXT（xanomeline-trospium）是否代表精神分裂症治疗的新方法？一项基于GRADE评估的随机对照试验系统评价与荟萃分析

本文推荐一种新型精神分裂症治疗药物KarXT（xanomeline-trospium），其通过靶向毒蕈碱受体（M1/M4）而非多巴胺通路，显著改善PANSS量表评分（MD:-13.77，P=0.002），且未引发锥体外系症状（EPS）。该GRADE评估显示中等证据质量，为传统抗精神病药不耐受患者提供新选择。

　　

背景

精神分裂症是一种以阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（情感淡漠）和认知缺陷为特征的复杂精神障碍，全球患病率0.3-0.7%。传统抗精神病药通过多巴胺D₂受体阻断机制虽可缓解阳性症状，但对阴性症状疗效有限，且易导致锥体外系症状（EPS）、代谢异常等不良反应。近年来，胆碱能系统调控成为新靶点，其中毒蕈碱受体激动剂Xanomeline与外周拮抗剂Trospium的组合药物KarXT，通过独特机制为疾病管理带来新希望。

研究方法

研究者系统检索截至2024年10月的PubMed、Scopus等数据库，纳入3项随机对照试验（RCT）和1项事后分析，共690例患者。采用GRADE框架评估证据质量，Cochrane偏倚风险评估工具2.0（ROB 2.0）分析方法学严谨性。主要终点为阳性与阴性症状量表（PANSS）总分变化，次要终点包括子量表评分、临床总体印象量表（CGI-S）及安全性指标。

疗效分析

KarXT组PANSS总分较安慰剂显著降低13.77分（95%CI:-22.33至-5.20，P=0.002），阳性症状子量表降幅达3.20分（P<0.00001），阴性症状子量表降低1.67分（P<0.0001）。值得注意的是，Marder阴性因子评分改善1.87分（P=0.0007），提示对难治性阴性症状可能具特异性作用。约2.15倍患者实现PANSS评分≥30%改善（P<0.00001），但CGI-S评分未达统计学差异（P=0.07）。

安全性特征

与安慰剂相比，KarXT组恶心（RR=4.56）、便秘（RR=2.65）等胆碱能相关不良反应发生率更高，但多为短暂性。关键优势在于未观察到体重增加（MD:-0.36kg，P=0.39）及EPS相关量表（Barnes静坐不能量表、Simpson-Angus量表）评分恶化（均P>0.5）。治疗中断率与安慰剂相当（RR=1.20，P=0.58）。

证据质量与局限

GRADE评估显示PANSS相关结局证据等级为中等，主要受异质性影响（I²>95%）。敏感性分析证实结果稳健，但研究周期较短（5周）且缺乏活性对照。EMERGENT-4/5等长期试验（52周）将验证其持久性疗效。

临床意义

作为首个非多巴胺靶向的获批抗精神病药，KarXT突破性地通过M₁/M₄受体调控改善核心症状，尤其为阴性症状患者提供新选择。其避免EPS的特性可能提升治疗依从性，但需警惕胆碱能相关胃肠道反应。未来需开展与第二代抗精神病药（如奥氮平）的头对头比较研究。