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在基因转录调控中，转录因子（TFs）如何选择性作用于不同基因尚不明确。研究人员对来自三个 TF 家族的六个 TFs 进行相分离研究。结果发现序列依赖的正交分子语法驱动转录凝聚，该成果为理解基因转录调控机制提供新视角。
在细胞的微观世界里，基因转录就像一场精密的交响乐演奏，而转录因子（TFs）则是这场演奏中至关重要的指挥家。它们负责调控基因转录的速率，决定着哪些基因会被表达，哪些会被沉默。然而，目前科学家们只了解其中一部分奥秘，TFs 究竟如何精准地选择不同的基因进行调控，仍然是一个未解之谜。这就好比知道了乐队里有各种乐器，但不清楚指挥是如何让它们在不同时刻发出和谐声音的。此外，近年来发现基因转录不仅是简单的生化过程，空间定位也起着关键作用，相分离（PS）现象与转录调控的联系愈发紧密，可 TFs 相分离形成凝聚物的驱动力及调控机制还不明确。为了揭开这些谜团，来自荷兰格罗宁根大学泽尼克先进材料研究所（Zernike Institute for Advanced Materials, University of Groningen）的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为理解基因转录调控提供了全新的视角。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是氨基酸分辨率的粗粒度分子动力学模拟，通过这种方法可以在分子层面研究 TFs 的相互作用和相分离过程。同时，构建分子连接图来评估凝聚物的稳定性，从整体上把握分子网络的变化。还利用接触图分析不同分子间的相互作用，明确关键的氨基酸残基。
研究结果如下：
- 转录因子的选择：研究人员选取了来自三个不同 TF 家族的六个人类 TF 的内在无序区域（IDR）进行液滴模拟，包括 FET 家族（FUS、EWS、TAF15）、SP/KLF 家族（SP1、SP2）和 HNF 家族（HNF1A），并研究了它们与 POL II（RNA 聚合酶 II，RNAPII的 C 末端区域）凝聚物的相互作用。在所有研究的 TFs 和 POL II 的组成中都观察到了相分离现象。
- 芳香族、脂肪族和阳离子相互作用驱动 TFs 的简单凝聚：通过对单一组分系统的分子接触分析，发现 FUS 的相分离主要由酪氨酸残基之间的疏水 π - π 相互作用驱动；SP1 则是脂肪族残基的疏水相互作用起关键作用；TAF15 除了芳香族接触外，阳离子 - π 相互作用也有重要贡献。这些相互作用的差异导致了单一组分液滴的拓扑结构和密度不同。
- 异源相互作用与同源相互作用竞争：引入第二组分后，液滴形态和分子相互作用发生变化。不同的二元混合物中，根据同源和异源相互作用的相对强度，出现了混合凝聚（如 FUS - TAF15）、涂层凝聚（如 FUS - SP1）、双峰凝聚（如 TAF15 - SP1）和分离凝聚四种不同的凝聚形态。
- 三元系统展示出复杂的凝聚物形态：在 FUS - SP1 - TAF15 三元系统中，不同分子间吸引基团的相互作用竞争导致了复杂的凝聚物形态。根据 FUS 含量的不同，会出现不同的凝聚物结构，同时还发现了四种不同的残基类型（芳香族、脂肪族、阴离子、阳离子）可作为 “贴纸” 驱动相分离，并确定了不同相互作用类型的相对强度。
- TF 选择性的普遍性：研究扩展到 EWS、SP2 和 HNF1A 等 TFs，发现相分离的选择性与两类相互作用有关：由疏水性控制的相互作用和由阳离子控制的相互作用。这些相互作用通过序列组成调节相对同源和异源相互作用强度，导致了四种特征性的二元液滴形态。不同 TF 的替换会引起相分离行为和凝聚物形态的变化。
- POL II 的相互作用混杂性克服相互作用的正交性：POL II 能够与所有研究的 TFs 发生凝聚，这得益于其氨基酸序列中基于七肽重复单元的芳香族酪氨酸接触主导的同源相互作用，通过异源疏水相互作用克服了不同 TF 家族相互作用的正交性。POL II 的磷酸化会导致其电荷改变，影响与 TFs 的相互作用，促进其离开 TF 凝聚物，向 RNA 延伸阶段转变。
研究结论和讨论部分指出，研究发现了三元 TF 系统中存在四种 “贴纸” 基序和两种正交驱动力导致相分离，不同 TFs 的相分离由不同类型的相互作用驱动，二元和三元混合物中会出现多种凝聚物形态。相分离的正交驱动力涉及离子残基，使转录凝聚物在 DNA 上的定位对局部静电环境敏感。POL II 与 TFs 的共凝聚为酶定位到活性转录位点和 RNAP - 介质复合物的预组装提供了机制，后续 POL II 的磷酸化启动 RNA 延伸过程。此外，研究结果对理解 TF 相分离在基因转录速率调控中的作用具有重要意义，为研究疾病中表观遗传修饰的失调提供了思路，还可能为细胞内靶向反应的组织和纳米软物质系统的设计提供理论基础。
