全基因组关联研究揭示影像学定义的动脉粥样硬化的遗传奥秘

为探究动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的遗传机制，研究人员基于瑞典心肺生物影像研究（SCAPIS）队列，开展冠状动脉和颈动脉粥样硬化的全基因组关联研究（GWAS）。研究识别出与冠状动脉斑块负担相关的 20 个遗传标记，明确了冠状动脉与颈动脉粥样硬化的遗传异同，为 ASCVD 研究提供重要依据。

　　在心血管疾病的庞大版图中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）宛如一颗 “定时炸弹”，时刻威胁着人类健康。它的主要病理过程是血管壁内脂质堆积和低度炎症，进而形成斑块。这些斑块就像潜伏在血管里的 “敌人”，从无症状的小病灶逐渐发展，可能引发急性心肌梗死（MI）或缺血性中风，给人们的生命安全带来巨大挑战。

以往，虽然家族病史和遗传力研究表明遗传因素在动脉粥样硬化中起着重要作用，但相关的遗传研究却存在诸多问题。大部分关于 ASCVD 遗传学的知识，多来自以临床终点（如 MI 和中风）为对比的全基因组关联研究（GWAS）。而针对直接测量冠状动脉斑块的研究十分稀缺，且多基于有症状的冠心病（CAD）医院人群，那些健康、患有亚临床 CAD 或未入院就去世的个体被排除在外，这使得研究结果存在局限性。因此，深入探究动脉粥样硬化的遗传基础，挖掘其潜在的因果因素，对于理解 ASCVD 的发病机制、开发更有效的个性化治疗方案至关重要。

瑞典心肺生物影像研究（SCAPIS）的研究人员挺身而出，开展了一项具有重要意义的研究。他们利用 SCAPIS 队列，对冠状动脉和颈动脉粥样硬化进行 GWAS，旨在阐明冠状动脉斑块负担（通过冠状动脉计算机断层血管造影术（CCTA）测量的节段受累评分（SIS）定义）的遗传基础，并将其与冠状动脉钙化评分（CACS）和颈动脉斑块（CarPlaq）的遗传学进行比较。此外，研究人员还借助 GWAS 数据，探索风险因素与动脉粥样硬化之间的关系，评估遗传驱动的冠状动脉斑块负担对 MI 的影响。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为心血管疾病研究领域带来了新的曙光。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。样本方面，从瑞典全国人口登记处随机招募 30154 名 50 - 64 岁的受试者。基因检测上，对样本进行 DNA 提取、基因分型和插补。统计分析时，使用混合模型和软件校正群体结构和隐匿相关性，确定显著独立的单核苷酸多态性（SNP）和位点，并通过多种分析方法评估风险因素的介导作用、遗传相关性等。

研究结果

1. 研究人群：在 30154 名 SCAPIS 参与者中，经过质量控制后，有 27010 名欧洲血统参与者的基因分型数据可用。其中，SIS、CACS 和 CarPlaq 数据完整的受试者分别有 24811 名、26000 名和 26807 名，且不同指标阳性的比例各异。
2. GWAS 结果：SIS 的 GWAS 鉴定出 20 个 SNP，对应 18 个不同位点；CACS 的 GWAS 鉴定出 15 个 SNP；CarPlaq 的 GWAS 鉴定出 7 个 SNP。SIS 和 CACS 的 GWAS 结果重叠度高，但 CACS 的显著 SNP 较少；SIS 和 CarPlaq 部分位点相关，部分不相关。
3. 冠状动脉和颈动脉粥样硬化的共享和非共享位点：通过单变量和多变量共定位分析，发现 LPA - PLG、TRIB1、CDKN2B、APOE 和 TMEM170A 相关变异周围区域存在共享遗传病因的高概率。精细定位和多变量共定位分析进一步确定了各性状的潜在因果变异。
4. 显著 SNP 的效应介导因素：调整潜在的风险因素（如体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA₁c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）、脂蛋白（a）[Lp (a)]、收缩压（SBP）和甘油三酯（TG））后，发现 Lp (a) 可减弱 LPA - PLG 位点两个 SNP 的效应大小，其他风险因素的介导作用不明显。
5. 遗传相关性：动脉粥样硬化各变量（SIS、CACS、CarPlaq 和 CAD 事件）之间的遗传相关性普遍较高，而 ASCVD 风险因素与动脉粥样硬化变量的遗传相关性相对较低。
6. 利用 GWAS 数据估计冠状动脉斑块负担与 MI 的关系：通过孟德尔随机化分析，结合 UK Biobank 和 CARDIoGRAMplusC4D 的数据，发现每增加一个冠状动脉粥样硬化节段，MI 的优势比（OR）为 1.83（UK Biobank）和 1.76（CARDIoGRAMplusC4D）。敏感性分析表明，主要分析的 OR 值可能是保守估计。

研究结论和讨论

这项研究在规模上具有优势，是目前最大的基于 CCTA 数据的人群研究。研究人员成功识别出 20 个与冠状动脉斑块负担相关的显著独立遗传标记，其中 3 个位于此前未与 ASCVD 相关联的位点。

研究还发现，SIS 和 CACS 的遗传基础高度相似，但冠状动脉和颈动脉粥样硬化在遗传背景上存在显著差异。虽然已确定的一些位点与 ASCVD 风险因素有关，但传统风险因素对遗传关联的介导作用有限，这表明遗传学能捕捉到独立于传统风险因素的风险信息。

此外，研究首次利用遗传数据量化了冠状动脉斑块负担与 MI 风险的关系，发现遗传倾向使冠状动脉多一个粥样硬化节段，MI 风险增加 1.8 倍。这一结果高于基于流行病学数据的预期，且敏感性分析提示 OR 值可能被保守估计。

然而，该研究也存在一定的局限性。研究主要基于瑞典 50 - 64 岁人群，可能限制了研究结果的普遍性；尽管可检测到的冠状动脉斑块常见，但多数为轻度至中度，且缺乏颈动脉内膜中层厚度数据。

总体而言，这项研究为 ASCVD 的研究提供了宝贵的数据资源，有助于开展孟德尔随机化研究，探索风险因素、动脉粥样硬化斑块负担和临床事件之间的因果路径，为未来心血管疾病的预防和治疗开辟了新的方向。