综述：克雷布斯循环相关代谢物衣康酸、琥珀酸和富马酸如何调控巨噬细胞和炎症

这篇综述深入探讨了免疫代谢领域的最新进展，聚焦克雷布斯循环代谢物衣康酸（itaconate）、琥珀酸（succinate）和富马酸（fumarate）在巨噬细胞极化、炎症调控及疾病治疗中的多重作用。文章系统梳理了三种代谢物的合成途径、信号靶点（如Nrf2、SDH、TET-2）及其在感染、肿瘤、自身免疫病中的双向调节机制，并展望了基于代谢干预的治疗策略（如4-OI、DMF）。

　　

引言

免疫代谢领域近十年的研究揭示了代谢重编程与免疫应答的紧密关联。病原体和炎症刺激可诱导免疫细胞代谢途径的动态变化，而积累的代谢中间体如衣康酸、琥珀酸和富马酸，被赋予“免疫代谢物”的新角色，通过非经典信号机制调控免疫反应。巨噬细胞作为代谢可塑性极强的免疫细胞，其激活状态（如LPS诱导的M1型）伴随显著的克雷布斯循环中断和代谢物积累，为理解免疫代谢调控提供了理想模型。

衣康酸：多效性免疫调节分子

衣康酸是M1巨噬细胞中由免疫应答基因1（Irg1）编码的乌头酸脱羧酶1（ACOD1）催化合成的最高丰度代谢物之一，浓度可达毫摩尔级。其合成与转运受严格调控：线粒体生成的衣康酸通过二羧酸转运体进入胞质，再经ABCG2外排至胞外，而SLC13A3介导其摄取。这种动态平衡决定了衣康酸的免疫调节强度。

作用机制

• SDH抑制与炎症刹车：衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）阻断琥珀酸驱动的反向电子传递（RET），减少ROS生成和Hif-1α依赖的IL-1β分泌，在炎症后期发挥负反馈调节作用。
• 亲电修饰靶点：衣康酸及其衍生物4-辛基衣康酸酯（4-OI）可烷基化KEAP1，激活抗氧化转录因子Nrf2，增强细胞应激防御；同时修饰IRAK4^Cys13、GAPDH等蛋白，全局调控泛素化和细胞因子分泌。
• 表观遗传调控：衣康酸竞争性抑制TET-2与α-KG结合，阻碍DNA去甲基化，下调73%的促炎基因表达。

疾病关联

• 抗炎保护：Irg1缺陷加剧动脉粥样硬化、肝缺血再灌注损伤，而4-OI通过NLRP3抑制和Nrf2激活缓解神经炎症和骨关节炎。
• 肿瘤双刃剑：巨噬细胞来源的衣康酸通过SLC13A3进入肿瘤细胞，稳定PD-L1促进免疫逃逸；但肿瘤细胞自身合成的衣康酸可增强抗原呈递，提示微环境依赖性作用。

琥珀酸：炎症启动与代谢枢纽

琥珀酸在LPS激活的巨噬细胞中快速积累，通过双重机制调控免疫：

1. 线粒体信号：琥珀酸氧化驱动RET产生活性氧（ROS），激活Hif-1α-IL-1β轴；
2. 胞外受体信号：释放的琥珀酸结合SUCNR1（GPR91），在M2巨噬细胞中通过Gq信号增强抗炎表型，而在关节炎模型中促进炎症。

治疗潜力
抑制SDH的二甲基丙二酸酯（DMM）可促进Stat-6依赖的M2极化，而聚琥珀酸乙酯（PES）微粒递送琥珀酸能维持肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的促炎状态，增强抗肿瘤免疫。

富马酸：从代谢酶突变到药物靶点

富马酸水合酶（FH）缺失导致富马酸堆积，与遗传性平滑肌瘤和肾癌相关。在免疫调控中：

• 炎症平衡：富马酸通过KEAP1-Nrf2通路抑制NLRP3炎症小体，其衍生物DMF已用于多发性硬化治疗；
• 干扰素风暴：FH缺陷巨噬细胞因线粒体膜电位异常释放mtRNA，激活MDA5/RIG-I通路诱发I型干扰素反应，与系统性红斑狼疮（SLE）发病相关。

治疗展望

三种代谢物的干预策略各具特色：

1. 衣康酸模拟物：如4-OI和口服前药SCD-153，在保持糖皮质激素抗炎效果的同时减少副作用；
2. 琥珀酸通路调控：SUCNR1拮抗剂或SDH抑制剂用于类风湿关节炎（RA）和糖尿病伤口愈合；
3. 富马酸代谢：FH激活剂或DMF类似物有望扩展至其他自身免疫病治疗。

结论

克雷布斯循环代谢物通过整合代谢与免疫信号，为炎症性疾病和肿瘤提供了新型治疗靶点。未来研究需进一步明确组织特异性效应和代谢网络互作，以推动精准免疫代谢疗法的临床转化。