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本文通过对 CODA 试验数据的分析，运用广义成对比较（GPC）方法评估抗生素与阑尾切除术的效益风险。研究表明，GPC 能结合患者对多结局的优先排序，为共享决策（SDM）提供更详尽的量化分析，对改进阑尾炎治疗决策有重要意义。
引言
临床决策已从医生主导转变为共享决策（SDM）模式，SDM 能提升患者满意度、减少决策遗憾、增强治疗依从性，还符合医学伦理的自主原则。在 SDM 过程中，标准化决策辅助工具至关重要，但由于治疗对多个结局存在不同影响，呈现多方面的效益和风险易造成患者困惑和认知过载。
广义成对比较（GPC）是一种新兴的统计方法，可用于比较两组患者在多个可能优先排序的结局方面的差异。GPC 通过假设不同干预措施产生的多个潜在结局存在偏好顺序，将实验组和对照组的患者两两配对，按重要程度依次比较各结局，从而进行正式的效益风险分析。与其他定量效益风险分析方法（如多标准决策分析 MCDA）不同，GPC 能考虑结局之间的相关性。
在阑尾炎治疗领域，过去 20 年多项随机临床试验（RCTs）对比了单纯抗生素治疗与阑尾切除术，发现抗生素治疗在整体健康状况方面安全、有效且不劣于手术治疗，但对于一年内复发性阑尾炎和住院再入院风险仍存在疑虑。鉴于阑尾炎治疗涉及多个对不同个体影响各异的结局，研究假设 GPC 方法应用于这些结局，可能帮助患者依据个人对不同结局的优先排序确定治疗策略。本研究将 GPC 方法应用于 CODA 试验的个体患者数据，以探究其在辅助 SDM 方面的有效性。
方法
本研究基于 CODA 试验（NCT02800785）的个体患者数据。该试验是一项随机对照试验，旨在研究 10 天抗生素治疗替代手术治疗单纯性阑尾炎的非劣效性，共纳入 1552 名患者，按 1:1 比例随机分为抗生素组（776 人）和阑尾切除术组（776 人）。试验的主要终点是 30 天健康状况，通过欧洲五维健康量表（EQ-5D）问卷评估，得分越高表示健康状况越好，设定最小临床重要差异为 0.05 分。次要终点包括患者和护理人员 30 天内错过的工作日总数、住院时长、2 周时症状缓解情况、30 天内额外过夜住院情况以及 30 天内引流手术情况。
研究考虑了 3 种不同的结局优先排序情景。情景 1 来源于 443 名访问决策支持网站患者的偏好排序调查，该情景倾向于抗生素治疗；情景 2 和情景 3 是为说明不同优先排序可能产生的结果而人为设定的，情景 2 为中立情况，情景 3 倾向于阑尾切除术。
GPC 方法是对非参数 Wilcoxon 检验的 Mann-Whitney 形式在多个结局上的扩展。研究将所有可能的患者对（每组各选一人）按不同情景下的结局优先顺序依次分析。每对比较从最优先的结局开始，结果分为有利于抗生素治疗、不利于抗生素治疗或中立三种情况。中立情况包括两患者结局值相同、数据缺失或差异未达到临床相似性预定义阈值。对于中立对，继续比较下一个优先结局，直至所有对分类完成或所有结局都已考虑。
研究通过计算净治疗效益（NTB）统计量来评估治疗效果。NTB 是所有有利对的比例减去所有不利对的比例，可解释为从抗生素组随机选择的患者比从阑尾切除术组随机选择的患者获得更有利结局的净概率，范围为 - 1 到 1，0 表示两组治疗无差异。研究进行了单变量 GPC 分析评估每个结局对治疗效果的独立影响，多变量分析采用序贯检验处理多重性问题。所有分析使用 R 软件的 buysetest 3.0 软件包完成，分析中使用阑尾粪石（appendicolith）作为分层因素。
结果
研究共纳入 CODA 试验的 1552 名患者，抗生素组和阑尾切除术组在年龄、性别分布上相似。
单变量分析结果与 CODA 试验原始发表的边际统计分析结果一致。
多变量分析中，情景 1 的总体 NTB 为 12.8%（95% 置信区间为 7.1% - 18.3%，P < 0.001），表明抗生素治疗显著更有利，其中 30 天 EQ-5D 得分对 NTB 贡献最大。情景 2 的总体 NTB 为 3.2%（95% 置信区间为 - 2.4% - 8.7%，P = 0.27），差异不显著，说明该情景下两种治疗策略无明显优势。情景 3 的总体 NTB 为 - 14.5%（95% 置信区间为 - 20.2% - - 8.8%，P < 0.001），倾向于阑尾切除术，主要由住院时长和 30 天内住院情况这两个结局贡献。
讨论
CODA 试验表明抗生素治疗阑尾炎不劣于阑尾切除术，但以往结论多基于群体数据，忽略了患者对结局的个人优先排序。本研究运用 GPC 方法分析 CODA 试验数据，更全面细致地展示了两种治疗方式的差异，并考虑了个体优先排序。
NTB 作为治疗效果的绝对度量，可估计在特定结局优先顺序下，抗生素组患者比阑尾切除术组患者获得更好结局的净概率，但它是试验层面的治疗效果，不能等同于个体层面的因果治疗效果。GPC 通过考虑结局间的依赖性（使用条件概率）进行全面的效益风险分析，而非像传统方法那样在群体层面分析（使用边际概率），并且可通过设定临床相似性阈值来定义有利的成对比较。
患者对分析中包含的结局感受不同，根据其选择的优先排序估计的 NTB 反映了他们选择一种治疗方案相对于另一种的总体效益风险。然而，个体优先排序的有效性依赖于患者对所考虑结局的充分理解，因此在进行排序前，患者应与医生进行培训和讨论。
本研究存在一定局限性。首先，该方法可能与人们实际决策方式不一致，人们决策常超越理性的优先定义。其次，患者接受抗生素或阑尾切除术的意愿是 GPC 支持 SDM 的前提，若患者无意愿，GPC 的支持就失去意义。再者，研究无法将阑尾切除术作为一个结局纳入分析，因为几乎所有阑尾切除术组患者都接受了手术，而挽救性阑尾切除术对选择抗生素的患者很重要，却未被考虑在内。此外，部分结果受 EQ-5D 影响较大，使用 EQ-5D 作为患者报告结局需谨慎，其相关性可能因临床背景而异。最后，GPC 在间接比较中的应用通常需要进行人群调整，而本研究对 CODA 试验的重新分析未涉及。
结论
在抗生素与阑尾切除术的效益风险分析中，NTB 可作为一种工具，结合患者个体偏好的统计总结，促进患者参与 SDM。目前对开发支持单纯性阑尾炎 SDM 的工具需求很大，GPC 方法有望为决策支持工具增添多变量维度。但要充分发挥 GPC 在 SDM 决策支持工具中的潜力，还需在向患者传达概率方面开展更多工作，这在医学领域，尤其是阑尾炎治疗方面至关重要。
