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本研究通过分析澳大利亚、新西兰、挪威和瑞典520万新生儿数据，首次系统评估了妊娠早期暴露于尼古丁替代疗法（NRT）、伐尼克兰和安非他酮对重大先天性畸形（MCMs）的影响。结果显示，与吸烟相比，三种药物均未显著增加MCMs总体风险（aRR：NRT 1.10，伐尼克兰 0.90，安非他酮 0.93），为临床妊娠期戒烟药物选择提供了重要循证依据。研究采用倾向评分匹配（1:10）控制混杂因素，发现NRT可能与消化系统畸形（aRR 1.53）、伐尼克兰与泌尿系统畸形（aRR 2.75）存在潜在关联，但经多重检验校正后无统计学意义。
研究背景与意义
吸烟导致多种不良妊娠结局，包括重大先天性畸形（MCMs）。尼古丁替代疗法（NRT）、伐尼克兰（尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂）和安非他酮（尼古丁乙酰胆碱受体拮抗剂）是有效的戒烟药物，但胎儿安全性证据有限。现有研究样本量小（NRT暴露者总计696例，伐尼克兰1031例），且未充分控制吸烟混杂因素。临床指南建议妊娠期谨慎使用NRT，禁用伐尼克兰和安非他酮，亟需大样本研究提供循证依据。
研究方法
这项跨国回顾性队列研究整合澳大利亚新南威尔士州、新西兰、挪威和瑞典2001-2020年520万新生儿数据，通过链接处方记录、住院和死亡数据库，建立391,474名吸烟或使用戒烟药物孕妇的基队列。采用严格排除标准（多胎妊娠、染色体异常等）后，通过倾向评分匹配（1:10）比较妊娠早期暴露于NRT（9,325例）、伐尼克兰（3,031例）、安非他酮（1,042例）与未暴露婴儿的MCMs风险。主要结局为EUROCAT定义的MCMs总体及亚组（心脏、肢体、消化系统等），统计分析采用条件Poisson回归和固定效应meta分析。
核心发现
1. NRT分析：总体MCMs发生率37.6/1000活产（未暴露组34.4/1000），调整相对风险（aRR）1.10（95%CI 0.98-1.22）。亚组分析显示消化系统畸形风险升高（3.8 vs 2.5/1000；aRR 1.53，P=0.03），但经Benjamini-Hochberg校正后无统计学意义（P=0.41）。具体表现为赫什朋病（Hirschsprung disease）发生率0.8 vs 0.2/1000（aRR 3.69）。NRT贴剂与速释制剂风险无差异。
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伐尼克兰分析：总体MCMs发生率32.7/1000（未暴露组36.6/1000），aRR 0.90（95%CI 0.73-1.10）。肾脏/泌尿系统畸形发生率11.5 vs 4.2/1000（aRR 2.75，P=0.09校正后），其中先天性肾积水4.2 vs 1.3/1000（aRR 3.34）。
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安非他酮分析：总体MCMs发生率35.5/1000（未暴露组38.8/1000），aRR 0.93（95%CI 0.67-1.29）。心脏畸形风险降低（6.7 vs 11.6/1000），但样本量不足限制亚组分析可靠性。
机制探讨与临床意义
尼古丁通过血管功能障碍（如内皮损伤）可能影响胎儿形态发生，但与赫什朋病的多基因遗传特性不符。伐尼克兰的潜在肾毒性机制尚不明确，需警惕其与先天性肾积水的关联。安非他酮的心脏保护作用可能与拮抗尼古丁受体有关，但需排除抑郁症状的混杂因素。
研究优势与局限
优势在于人群覆盖面广、临床数据详实（控制BMI、精神疾病等27项协变量），首次比较NRT不同剂型安全性。局限性包括：未评估神经发育结局、可能低估OTC-NRT使用、缺乏妊娠全程吸烟数据。定量偏倚分析表明，仅纳入活产对结果影响有限（极端情景下aRR波动<0.3）。
结论与展望
本研究为妊娠期戒烟药物安全性提供高级别证据：NRT和伐尼克兰未显著增加MCMs总体风险，但需关注消化系统和泌尿系统畸形的潜在信号。建议临床权衡吸烟危害与药物风险，优先推荐行为干预，必要时可考虑NRT（尤其速释制剂）。未来需扩大样本量验证亚组畸形风险，并探索药物暴露时机与剂量效应关系。】
