N-乙酰半胱氨酸治疗遗传性胱抑素C淀粉样血管病：一项开放标签2a期临床试验揭示其安全性与生物标志物改善潜力

这篇开放标签、非随机临床试验首次证实，高剂量N-乙酰半胱氨酸（NAC，2400 mg/天）可显著降低遗传性胱抑素C淀粉样血管病（HCCAA）患者皮肤和血浆中的疾病相关生物标志物（包括胶原IV、纤维连接蛋白、vimentin和SMAD），且安全性良好。研究为L68Q-CST3基因变异导致的致死性脑血管病变提供了首个潜在治疗策略，为开发预防性疗法奠定基础。

　　

方法学设计
这项单中心2a期开放标签试验在冰岛Landspitali大学医院开展，纳入17例经基因确诊的L68Q-CST3变异携带者（平均年龄40.0±4.2岁），接受9个月2400 mg/天NAC治疗。通过皮肤活检、血浆生物标志物检测和认知评估（DRS-2量表）多维度评估疗效。

安全性验证
治疗期间未出现药物相关严重不良事件（SAE），5例患者发生短暂性脑出血但无后遗症。血液/尿液参数保持正常，证实NAC在HCCAA患者中的良好耐受性。值得注意的是，2例妊娠患者顺利分娩，提示药物生殖毒性风险较低。

皮肤病理学突破
定量分析显示治疗后皮肤基底膜关键蛋白显著降低：胶原IV从基线3.69%降至2.60%（P<0.001），纤维连接蛋白从3.17%降至2.37%（P=0.01）。免疫组化证实成纤维细胞活化标志物vimentin（1.60%→1.31%，P<0.001）和SMAD 2/3（2.25%→1.56%，P<0.001）同步下降，提示NAC可能通过抑制TGF-β/SMAD通路改善细胞外基质（ECM）重构。

血浆生物标志物动态
Western blot显示高分子量（HMW）胱抑素C聚集体减少26.4%（P=0.001），而质谱检测发现长期用药者血浆单体hCC水平升高。谷胱甘肽（GSH）分析显示，NAC初治患者游离GSH提升近3倍（6.64%→18.64%，P=0.03），证实其抗氧化机制。

转化医学启示
尽管NAC展现出溶解淀粉样聚集体和调节ECM的双重作用，但5例脑出血事件提示其血脑屏障穿透力不足。研究者指出其衍生物N-乙酰半胱氨酸酰胺（NACA）具有10倍更强穿透力，已被欧洲药监局批准进入注册临床试验。

临床意义
该研究为致死性HCCAA（平均死亡年龄30岁）提供了首个可延缓疾病进展的干预方案。皮肤基底膜蛋白的动态变化可作为无创疗效监测指标，而血浆HMW-hCC/GSH比值可能成为预测治疗响应的生物标志物谱。

研究局限性
样本量受限（全球现存患者不足20例）无法进行随机对照设计。皮肤病理评分存在主观性偏差风险，且非遗传性CAA的适用性仍需验证。研究者强调需通过长期随访确认NAC对认知功能的保护作用。

未来方向
基于NAC的临床前数据，改良型药物NACA的临床试验已启动。该研究同时为阿尔茨海默病等伴淀粉样血管病变的神经系统疾病提供了新的治疗范式。