编辑推荐：
这篇综述聚焦阿片类镇痛药。吗啡（MOP）虽为止痛金标准，但对慢性疼痛缓解有限且副作用多。文章探讨临床已批准阿片类药物作为偏向性配体的特征、其临床意义，还介绍偏向性 MOP 激动剂开发，剖析低内在效能与偏向性配体差异及开发意义。
阿片类镇痛药的发展困境与新希望
阿片类镇痛药拥有超 5000 年的使用历史，直至今日，依然是临床止痛的主要用药。其中，吗啡作为选择性 μ- 阿片受体（MOP）激动剂，一直被视为缓解疼痛的黄金标准。然而在实际应用中，吗啡却暴露出诸多问题。对于许多慢性疼痛患者而言，吗啡仅能提供中等程度的疼痛缓解，无法满足患者对无痛生活的期待。同时，它还会引发一系列不良副作用，这些副作用严重影响患者的生活质量，使得部分患者难以坚持治疗，甚至可能导致成瘾问题，进一步加重患者的身心负担与社会医疗压力。
长期以来，在研发更优质镇痛药的道路上进展缓慢，对抗吗啡等阿片类药物副作用的研究也未取得重大突破。但随着科研人员对阿片类药物药理学的深入探索，事情迎来了转机。对阿片类药物作用机制的更深入理解，为开发更安全、更有效的止痛药物带来了新的希望，也促使科研人员从新的角度去审视阿片类药物，其中就包括对配体偏向性信号传导的研究。
临床批准阿片类药物作为偏向性配体的特征及临床意义
在对阿片类药物的深入研究中，科研人员发现临床批准的阿片类药物可被视为偏向性配体。传统观念中，药物与受体结合后引发的信号传导路径较为单一，但偏向性配体打破了这一认知。这些阿片类药物作为偏向性配体，能够选择性地激活受体下游的特定信号通路，而不是像传统配体那样无差别地激活所有相关通路。
这种特性在临床应用中意义非凡。一方面，通过精准激活特定信号通路，偏向性阿片类配体有望在发挥止痛效果的同时，减少对其他非必要通路的激活，从而降低副作用的产生。例如，某些偏向性配体可能在有效缓解疼痛的同时，减少对胃肠道蠕动抑制相关通路的激活，降低便秘等副作用的发生几率，让患者在接受治疗时能有更好的体验。另一方面，对偏向性配体的研究也为临床个性化治疗提供了可能。不同患者对阿片类药物的反应存在差异，根据患者的具体情况，选择具有特定偏向性的阿片类药物，能够实现更精准、更有效的治疗，提高治疗效果。
偏向性 MOP 激动剂的临床前及临床开发 —— 以奥利瑞定为例
在偏向性 MOP 激动剂的研发历程中，奥利瑞定（oliceridine）具有里程碑意义，它是首个专门设计的偏向性镇痛药。在临床前研究阶段，科研人员通过大量实验对奥利瑞定的分子结构、药理特性进行深入探究。他们发现，奥利瑞定能够以独特的方式与 MOP 结合，展现出偏向性的信号传导模式。与传统阿片类药物不同，奥利瑞定在激活与止痛相关的信号通路时表现出更高的选择性和效率。
进入临床试验阶段后，奥利瑞定的表现备受关注。在针对不同类型疼痛患者的试验中，奥利瑞定展现出良好的止痛效果。它不仅能有效缓解急性疼痛，在慢性疼痛的治疗上也初露锋芒。同时，相较于传统阿片类药物，奥利瑞定的副作用发生率更低，成瘾风险也显著降低。这些临床研究结果为奥利瑞定的进一步开发和应用奠定了坚实基础，也为其他偏向性 MOP 激动剂的研发提供了宝贵经验。
低内在效能配体与偏向性特性配体的差异
在阿片类药物的研究领域，低内在效能配体和具有偏向性特性的配体容易被混淆，但实际上它们存在明显差异。低内在效能配体与受体结合后，引发的受体激活程度相对较低，产生的生物学效应也较弱。例如，某些低内在效能的阿片类配体在与 MOP 结合后，虽然能部分激活相关信号通路，但止痛效果远不如传统的高效能阿片类药物。
而偏向性特性配体的关键在于其对受体下游信号通路的选择性激活。它并非在激活受体的程度上与其他配体有差异，而是在激活通路的种类和效率上独具特点。偏向性配体可以精准地激活特定的信号通路，实现特定的生物学功能，如高效止痛的同时减少副作用。这就好比一把精准的钥匙，能够准确开启疼痛缓解的 “大门”，却不会误触其他引发副作用的 “开关”。这种差异对于理解阿片类药物的作用机制以及开发新型药物至关重要，科研人员可以根据这些差异，有针对性地设计和筛选更理想的阿片类药物。
阿片类药物危机下开发偏向性配体的意义
当前，全球正面临着严峻的阿片类药物危机。由于传统阿片类药物的广泛使用，成瘾、过量使用导致的死亡等问题日益严重，给社会和家庭带来了沉重负担。在这样的背景下，开发偏向性配体显得尤为重要。
偏向性配体为解决阿片类药物危机提供了新的思路和方向。通过开发具有高度选择性的偏向性阿片类配体，能够在保证止痛效果的同时，降低成瘾性和其他严重副作用的风险。例如，一些偏向性配体在激活止痛信号通路的同时，对与成瘾相关的通路几乎无激活作用，从源头上减少了患者成瘾的可能性。这不仅有助于改善患者的治疗体验，提高生活质量，还能有效缓解阿片类药物危机带来的社会压力，为公共卫生事业做出积极贡献。同时，偏向性配体的研发也推动了阿片类药物领域的创新，促使科研人员不断探索更安全、更有效的药物治疗方案，为未来的疼痛治疗带来更多希望。
