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这篇综述聚焦于脑微血管内皮细胞（BECs）的吞噬功能，详细阐述了其吞噬各类物质的现象、机制，如磷脂酰丝氨酸（PS）暴露、黏附分子作用等，还探讨了在多种疾病中的临床意义，为研究脑微血管系统及相关疾病提供新视角。
脑内皮细胞的新角色：非专业吞噬细胞
在大脑这个精密的 “小宇宙” 里，脑微血管系统就像是纵横交错的 “交通网络”，负责给大脑输送营养、清理废物，还担当着防御的重任。其中，脑微血管内皮细胞（BECs）紧密排列在脑毛细血管上，构建并守护着血脑屏障（BBB）。BBB 如同大脑的 “智能卫士”，严格调控着分子、离子和细胞在血液与大脑之间的进出，将毒素和病原体拒之门外。
长久以来，人们都认为 BECs 只是单纯的屏障细胞，但越来越多的研究发现，BECs 具有神奇的吞噬能力，就像隐藏在大脑中的 “清洁小卫士”，可以吞噬多种物质，因此被归类为 “非专业” 吞噬细胞。这一发现打破了传统认知，让我们重新审视 BECs 在大脑中的功能。
从实验室到人体：脑内皮细胞吞噬功能的证据
在实验室的 “微观世界” 里，研究人员通过各种实验，发现 BECs 的吞噬本领可不小。用氧化应激处理过的红细胞（RBC），其表面的磷脂酰丝氨酸（PS）会暴露出来，就像给 BECs 发出了 “快来吞噬我” 的信号。无论是在体外培养的细胞实验中，还是在小鼠等动物模型里，BECs 都能高效地吞噬这些红细胞。而且，糖化和老化的红细胞、被疟原虫感染的红细胞，甚至接触过纳米颗粒的红细胞，都逃不过 BECs 的 “吞噬之口”。
除了红细胞，BECs 还能 “对付” 其他物质。比如，遇到微小的血栓，BECs 会先将其吞噬，然后帮助它们穿过血管壁进入大脑，这个过程被称为血管自噬（angiophagy）。在小鼠和大鼠实验中，BECs 成功吞噬了纤维蛋白凝块、胆固醇栓子和聚苯乙烯微球等。此外，在脊髓损伤和实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型里，BECs 还会积极清理髓鞘碎片，和专业的吞噬细胞一起维护大脑的 “整洁”。
在人体研究方面，虽然目前的证据还相对较少，但也能发现 BECs 吞噬功能的 “蛛丝马迹”。在死于脑型疟疾患者的大脑切片中，能看到 BECs 肿胀变形，里面还吞噬了被疟原虫感染的红细胞。在视网膜动脉闭塞患者的眼部血管中，也观察到了类似血管自噬的现象，进一步证明 BECs 在人体中也发挥着吞噬作用。
吞噬背后的秘密：脑内皮细胞吞噬的机制
BECs 吞噬红细胞和微血栓的过程，涉及一系列复杂而精妙的机制。当红细胞出现氧化应激、PS 暴露、变形能力下降时，就会触发 BECs 的吞噬反应。PS 就像红细胞身上的 “识别标签”，BECs 可以通过清道夫受体识别它，从而与红细胞结合。同时，红细胞表面的 CD47 分子原本是 “别吃我” 的信号，但随着红细胞老化，它会发生构象变化，变成 “吃我” 的信号，促进 BECs 的吞噬。
黏附分子，如细胞间黏附分子 1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子 1（VCAM-1），在 BECs 吞噬过程中也起着重要作用。它们就像 “胶水” 一样，帮助红细胞黏附在 BECs 表面，为后续的吞噬做准备。当 BECs 识别并结合红细胞后，会伸出像 “伪足” 一样的结构，将红细胞包裹起来，形成吞噬体，随后吞噬体与溶酶体融合，分解红细胞。而微血栓的吞噬和转运过程，还涉及基质金属蛋白酶等物质的参与，帮助微血栓顺利穿过 BECs。
对于髓鞘碎片的吞噬，BECs 有着独特的方式。髓鞘碎片需要先被抗体 “标记”（调理作用），BECs 才能识别并吞噬它们。吞噬后的髓鞘碎片会通过自噬 - 溶酶体途径在 BECs 内降解，这个过程由组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）调控。
影响大脑健康：脑内皮细胞吞噬的临床意义
脑内皮细胞的吞噬功能对大脑健康影响深远，在多个方面发挥着重要作用。
在毛细血管堵塞和血液灌注方面，BECs 吞噬红细胞的过程，与大脑毛细血管堵塞和疏通密切相关。当老化或受损的红细胞与 BECs 相互作用增加时，可能会导致毛细血管堵塞，影响大脑的血液供应。就像道路上的交通堵塞一样，会造成局部缺血。不过，BECs 的吞噬作用也能清理这些红细胞，恢复毛细血管的通畅。在中风和阿尔茨海默病（AD）等疾病中，都能观察到红细胞与毛细血管的异常相互作用，这可能加重病情。而血管自噬则能帮助清除微血栓，恢复血管的通畅，维持大脑的正常血液灌注。
在脑部出血和实质损伤方面，BECs 吞噬红细胞后，红细胞中的铁和降解产物会进入大脑实质，引发神经炎症，形成脑微出血的病理基础。同时，吞噬过程还可能破坏 BECs 的正常功能，加重出血性损伤。而微血栓穿过 BECs 进入大脑实质的过程，会导致内皮细胞功能短暂异常，引起局部缺氧、神经元损伤等，对大脑造成进一步的伤害。
在脱髓鞘疾病和脑型疟疾方面，BECs 吞噬髓鞘碎片虽然有助于清理，但也会促进神经炎症、异常血管生成和纤维化瘢痕形成，反而加重了脱髓鞘疾病的损伤。在脑型疟疾中，BECs 吞噬被疟原虫感染的红细胞，帮助疟原虫进入大脑，加剧了疾病的发展。
未解之谜：脑内皮细胞吞噬的研究展望
尽管目前对 BECs 的吞噬功能有了一定的了解，但仍有许多未解之谜等待探索。不同物质触发 BECs 吞噬的机制既有相似之处，又有差异，深入研究这些机制，有助于我们更好地理解 BECs 的吞噬行为。随着年龄的增长，BECs 的吞噬功能会发生怎样的变化，吞噬后的物质和 BECs 自身又会有怎样的命运，这些问题还不清楚。而且，BECs 的吞噬功能与大脑实质中其他细胞的关系，尤其是与小胶质细胞的协同作用，也需要进一步研究。此外，目前对人体中 BECs 吞噬功能的研究还比较有限，未来需要更多的人体研究，才能更全面地了解其生理和临床意义。
总之，脑内皮细胞的吞噬功能是一个充满奥秘的领域，它与大脑的健康和多种疾病的发生发展密切相关。随着研究的不断深入，我们有望揭示更多的秘密，找到新的治疗靶点，为大脑相关疾病的治疗带来新的希望。
