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在生物类似药监管审批中，临床疗效研究（CES）的必要性存在争议。研究人员开展了定制化生物类似药开发路径的研究，结果表明多数情况下可无需 CES，通过理化和功能测试及药代动力学研究即可证明生物类似性。这有助于优化审批流程，推动生物类似药发展。
在生物类似药的研发与审批领域，曾经的监管模式较为保守。早期，由于分析技术有限，难以全面解析复杂生物药的特性，同时监管经验不足，所以临床疗效和安全性数据成为确认生物类似药临床性能的关键。但随着时间推移，问题逐渐显现。一方面，体内研究对于生物类似药开发的价值受到质疑，像某些第一代生物类似药以及有公认药效学替代指标的药物，如胰岛素、低分子肝素和生长因子等，临床疗效研究（CES）在整体证据中的价值有限。另一方面，开展不必要的临床研究还引发了伦理问题。而且，对于更为复杂的生物药，CES 在其开发过程中的必要性更是众说纷纭。在这样的背景下，为了优化生物类似药的监管审批流程，提高患者对平价治疗药物的可及性，同时保证科学严谨性，来自多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Drugs》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是对生物类似药和参照药进行全面的理化和功能测试，涵盖多种先进的分析方法；二是开展药代动力学研究，通过选择合适的研究人群，如健康志愿者（特殊情况选择患者），设计合理的给药方案和研究时长来获取关键数据。
下面来看具体的研究结果：
- CES 在生物类似药开发中的作用：通过对单克隆抗体（mAb）和融合蛋白生物类似药的上市许可申请（MAAs）等进行数据驱动分析，发现理化和功能数据包可预测复杂生物类似药的获批情况，CES 在监管审批的最终决策中并非关键因素。即便某些生物类似药开发项目的 CES 形式上失败了，但项目依然成功。而且，CES 存在局限性，比如对检测相似蛋白效价差异不够敏感，对次要终点的分析也常无定论，还无法解决因质量或药代动力学数据不足产生的不确定性。所以，多数情况下，CES 不再是证明生物类似性的默认必要条件，仅在特定情形下开展。
- 确保可比性（当不再需要比较性 CES 时）：
- 质量数据期望：随着分析方法的进步，质量属性（QA）的深入分析成为生物类似药开发的基础。其原理与参照药生产变更审批类似，通过分析可比性实验，用多批次参照药设定 QA 的 “相似性范围”，确保生物类似药与之高度相似。结构 - 功能关系研究也表明，合适的理化和功能分析能精准检测差异，并预测差异对临床的影响。多数情况下，理化和功能测试数据，辅以药代动力学、部分安全性和免疫原性数据，足以证明生物类似性。同时，在无 CES 的生物类似药开发中，质量层面的可比性实验要严谨，保证分析差异不影响临床性能。
- 临床数据期望：参照药的安全性和免疫原性数据为临床研究提供重要依据。比较性药代动力学研究应在敏感且同质的人群中进行，健康志愿者是首选。根据参照药的特性，还可调整药代动力学研究设计。多项研究证实，药代动力学研究获得的安全性和免疫原性数据是有效的，生物类似药在真实世界中的安全性与参照药无异，上市后两者的药物警戒要求相同。
- CES 仍有必要的情形：在一些特定场景下，仍需要 CES 来确保生物类似药的临床性能相似。例如，作用机制未知或不明的生物药，像抗体 - 药物偶联物和某些细胞治疗产品，难以通过现有的理化和功能测试全面表征；产品具有高内在异质性或结构表征不足，如高度糖基化蛋白、复杂寡糖分子或成分不明确的天然蛋白混合物等；药代动力学研究不适用的情况，如局部给药药物无法通过药代动力学研究获取安全性和免疫原性信息；还有当参照药存在已知的临床相关安全性或免疫原性问题时，可能也需要 CES，但也可通过其他方式，如多剂量药代动力学研究来替代。
综合上述研究，多数情况下，通过全面的证据整合，无需 CES 也能充分证明生物类似药与参照药的相似性。若确实需要 CES，应针对性设计，解决理化和功能表征无法回答的问题，并结合临床药代动力学研究。优化生物类似药的生产工艺，使其质量更接近参照药，比开展 CES 更具优势。未来，全球生物类似药监管框架需要进一步完善和统一，明确分析比较中的不确定性如何解决，以及 CES 的适用场景。此外，提高所有利益相关者，包括患者和医生，对生物类似药及其监管框架的信任至关重要，这需要加强对整个分析相似性评估过程的严谨性和透明度的宣传教育。这项研究为生物类似药的开发和审批提供了新的思路和方向，有助于推动生物类似药行业的健康发展，让更多患者受益于平价且有效的生物类似药。
