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为解决特发性炎性肌病（IIM）中 B 细胞相关致病机制及治疗靶点问题，研究人员开展了通过抑制 JAK/STAT 通路来调节 IIM 中 IL-21 驱动的 B 细胞反应的研究。结果发现托法替尼（Tofacitinib）能有效抑制 B 细胞增殖、分化和（自身）抗体产生，为 IIM 治疗提供新方向。
在医学领域的探索中，特发性炎性肌病（IIM）一直是个棘手的难题。它属于罕见的全身性自身免疫疾病，包含皮肌炎（DM）、抗合成酶综合征（ASyS）、重叠性肌炎（OM）等多种亚型。这些疾病不仅会影响骨骼肌，还常常累及肺间质等器官，若治疗不及时，会造成严重且不可逆的组织损伤，如肌肉和肺纤维化，极大地威胁患者的健康和生命。
目前，B 细胞和浆细胞（PC）在 IIM 发病机制中的作用已被证实。活动期患者外周血中活化 B 细胞增多，血清中 B 细胞活化因子（BAFF）水平升高，炎症病灶中也存在产生自身抗体的 B 细胞和浆细胞。约 70% 的 IIM 患者体内存在肌炎特异性自身抗体（MSAs），这些抗体可能具有致病性，与疾病活动度相关。虽然 B 细胞耗竭疗法如抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗有一定疗效，但 CAR - T 细胞疗法成本高、患者负担重且应用不广泛，利妥昔单抗也无法清除常驻（自身反应性）浆细胞，所以寻找新的 B 细胞治疗靶点迫在眉睫。
在此背景下，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心等机构的研究人员开展了相关研究。他们聚焦于 Janus 激酶（JAK）/ 信号转导及转录激活因子（STAT）通路，该通路对 B 细胞功能至关重要，是潜在的治疗靶点。研究使用托法替尼（一种 JAK1/JAK3 抑制剂），探究其对 IIM 中 B 细胞活性的调节作用，相关成果发表在《Arthritis Research 》。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，采集未接受过免疫抑制治疗的 IIM 患者（包括 DM、ASyS 和 OM 患者）以及健康供体（HD）的外周血样本。然后，通过流式细胞术分析外周血 B 细胞亚群，对样本中的细胞进行染色和检测，以确定不同 B 细胞亚群的比例。同时，进行体外细胞培养实验，将外周血单个核细胞（PBMC）或分选的记忆 B 细胞（Bmem）与托法替尼共同培养，并给予不同刺激，之后检测 B 细胞的增殖、分化、（自身）抗体以及细胞因子 / 趋化因子的产生情况。
在研究结果部分：
- IIM 患者外周 B 细胞亚群比例改变：研究发现，与健康供体相比，IIM 患者外周血中幼稚 B 细胞和过渡 B 细胞比例增加，而记忆 B 细胞（Bmem）频率降低，浆母细胞比例升高。这表明 IIM 患者外周 B 细胞组成发生了改变，暗示 B 细胞在疾病发生发展中起重要作用。
- 托法替尼抑制 B 细胞反应：在体外实验中，托法替尼呈剂量依赖性地抑制 B 细胞增殖、分化和抗体产生，尤其在抗 CD40/IL - 21 刺激下效果显著。这说明托法替尼能有效抑制 B 细胞的相关反应，可能对 IIM 治疗有积极作用。
- 托法替尼主要影响 IL - 21 诱导的 B 细胞反应：进一步研究表明，托法替尼优先抑制 IL - 21 诱导的 B 细胞增殖、分化和抗体产生，而非 CD40 诱导的信号事件。这明确了托法替尼的主要作用靶点是 IL - 21 介导的 B 细胞反应。
- 托法替尼抑制 IIM 外周 B 细胞分化和抗体产生：针对 IIM 各亚组（DM、ASyS 和 OM）的研究显示，托法替尼显著抑制了抗 CD40/IL - 21 诱导的 B 细胞增殖、浆母细胞和浆细胞形成，以及抗体产生。这意味着托法替尼对不同类型 IIM 患者的 B 细胞都有抑制作用，具有广泛的治疗潜力。
- JAK1/3 抑制调节 ASyS 患者 B 细胞反应：在 ASyS 患者的 PBMC 培养实验中，托法替尼抑制了浆母细胞和浆细胞的形成，降低了 IgG、IgM 和 IgA 水平，同时减少了抗 Jo1 自身抗体、CXCL10 和 CXCL13 的产生。这表明托法替尼在 ASyS 患者中能有效调节 B 细胞反应，对控制疾病进展可能有重要意义。
- 托法替尼抑制 ASyS Bmem 细胞分化和相关因子产生：在 ASyS 患者的 Bmem 细胞培养实验中，托法替尼抑制了 Bmem 细胞向浆母细胞 / 浆细胞的分化，降低了（自身）抗体、CXCL10 和 CXCL13 的产生。这进一步证实了托法替尼对 B 细胞的特异性作用，为其在 IIM 治疗中的应用提供了更有力的证据。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实了 JAK/STAT 通路抑制对 IIM 中 B 细胞反应的调节作用。托法替尼在体外能有效抑制 IIM 患者 B 细胞的增殖、分化和（自身）抗体产生，尤其对 IL - 21 诱导的反应影响显著。这在一定程度上解释了 JAK 抑制剂治疗 IIM 的临床益处，为 IIM 的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。与传统的 B 细胞耗竭疗法相比，针对 JAK/STAT 通路的治疗可能具有更少的副作用和更好的可逆性。不过，研究也存在局限性，如各肌炎亚型患者数量有限，未来还需扩大样本量、对比活动期和缓解期患者，并结合 RNA 测序等技术进一步深入研究。但总体而言，该研究为 IIM 的治疗开辟了新方向，具有重要的科学意义和临床应用前景。
