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这篇综述聚焦 CADASIL 与偏头痛的关系。通过分析临床诊断标准、症状特点、基因变异及病理生理机制等方面，指出 CADASIL 患者的头痛及类似偏头痛症状，不能简单等同于偏头痛，两者关联仍存在诸多不确定性，值得深入探究。
### CADASIL 与偏头痛的关联存争议
在医学领域，大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）患者中，头痛和类似偏头痛的短暂性神经症状较为常见。然而，这些症状是否能直接等同于偏头痛，一直是医学界争论的焦点。
诊断标准差异
根据国际头痛分类第三版（ICHD-3），偏头痛有着明确的诊断标准。偏头痛无先兆（Migraine without aura，MO）要求至少有五次发作，头痛持续 4 - 72 小时，具备单侧、搏动性、中重度疼痛且会因日常活动加重等特征，同时伴有恶心、呕吐、畏光或畏声等症状，并且不能用其他 ICHD-3 诊断更好地解释 。偏头痛有先兆（Migraine with aura，MA）则至少有两次发作，有一个或多个完全可逆的先兆症状，如视觉、感觉、言语和 / 或语言、运动、脑干、视网膜等方面的症状，且先兆症状需符合一定的时间和特征要求，同样不能被其他诊断解释 。
而 CADASIL 患者的头痛，被归类为 “归因于 CADASIL 的头痛”（代码 6.8.1）。其特点是反复发作，类似偏头痛有先兆，但先兆持续时间异常频繁且延长。这表明 CADASIL 患者的头痛虽然可能具有偏头痛的某些特征，但在诊断上不能简单地归为偏头痛。
症状表现特点
CADASIL 患者常出现短暂性神经功能缺损并伴有或随后出现头痛，这些症状常被视为 “偏头痛先兆”。但实际上，这些症状往往不符合经典 “偏头痛先兆” 的表现。在法国和德国的一项大型研究（n = 378）中，59.3% 的 CADASIL 患者的 “先兆” 表现为非典型或复杂形式，如意识混乱、意识改变或幻觉、急性发作或持续时间长的先兆等 。在英国的队列研究（n = 300）中也有类似发现 。
即使 CADASIL 患者的 “先兆” 被认为是典型的，其个体先兆症状的分布也与 “普通” MA 患者不同。CADASIL 患者大多有多种先兆类型，而 “普通” MA 患者中只有约三分之一有此情况 。此外，感觉、言语和运动先兆在 CADASIL 患者中似乎更为常见 。这说明 CADASIL 患者的发作性局灶性神经症状的潜在机制可能与 “普通” 偏头痛先兆不同。
基因变异关联
携带半胱氨酸改变的 NOTCH3 基因变异的个体，无论是否被诊断为 CADASIL，都可能出现偏头痛样头痛。但研究发现，这些变异在 MA 或 MO 患者中并不更常见。在台湾的一项研究中，p.R544C 变异在偏头痛患者（n = 2,884）中的比例为 1.1%，与非头痛人群对照组（n = 3,502）的 1.0% 相比，差异无统计学意义（p = 0.846） 。而且，携带该变异的偏头痛患者中 MA 的比例与未携带变异的偏头痛患者相比，也无显著差异（6.2% vs. 11.3%，p = 0.572） 。在韩国的 CADASIL 患者系列研究中，没有患者出现 MA 。
在美国的一项横断面研究中，携带半胱氨酸改变的 NOTCH3 变异的患者与年龄和性别匹配的未携带 NOTCH3 基因非同义变异的对照组相比，MA（4.2% vs. 6.0%，p = 0.61）和 MO（14.3% vs. 21.7%，p = 0.13）的比例相似 。在英国生物银行的研究中，携带和不携带半胱氨酸改变的 NOTCH3 变异个体的偏头痛患病率也没有显著差异 。这表明偏头痛与 CADASIL 相关的基因变异之间的关联并不明确。
病理生理差异
皮质扩散抑制（CSD）被广泛认为是偏头痛先兆的潜在机制 。在表达 p.R90C Notch3 变异或 Notch3 基因敲除突变的转基因小鼠中，CSD 易感性增加，这常被视为偏头痛与 CADASIL 关联的支持证据 。然而，对此存在诸多质疑。CADASIL 的病理主要涉及皮质下小血管，而 CSD 易感性与皮质神经元的兴奋性密切相关，目前尚不清楚 CADASIL 患者是否存在 CSD 易感性增加的情况 。
而且，CSD 并非偏头痛所特有的电生理现象，在蛛网膜下腔出血、中风和创伤性脑损伤等疾病中也能观察到 。因此，转基因小鼠中观察到的 CSD 易感性增加，究竟反映的是脑缺血还是偏头痛先兆，还需要进一步确认。
在临床现象学方面，CADASIL 患者的 “先兆” 症状与 “普通” MA 患者存在显著差异。CADASIL 患者中相当一部分报告有非典型或复杂的 “先兆” 症状，且个体 “先兆” 症状的分布与 “普通” MA 患者不同 。这暗示着偏头痛和 CADASIL 的潜在病理生理机制可能不同。
降钙素基因相关肽（CGRP）在偏头痛病理生理中具有重要作用，偏头痛发作时，颈外静脉中的 CGRP 水平会升高，慢性偏头痛患者的发作间期血浆 CGRP 水平高于发作性偏头痛患者和健康对照者 。然而，在 CADASIL 患者中，有偏头痛和无偏头痛的患者之间 CGRP 水平没有差异 。目前关于 CGRP 与 CADASIL 的关联还需要更多研究来明确。
总结与展望
综上所述，虽然 CADASIL 患者或携带半胱氨酸改变的 NOTCH3 基因变异的个体常出现类似偏头痛的症状，但这些症状与 “普通” 偏头痛在诊断标准、症状表现、基因变异关联和病理生理机制等方面存在诸多差异。目前，我们还不能确定 CADASIL 与偏头痛之间的明确关联。未来需要更多的研究，从基因、分子、细胞等多个层面深入探究两者的关系，以便更准确地诊断和治疗相关疾病，为患者提供更好的医疗服务。
