BTK抑制剂Tolebrutinib在非复发型继发进展性多发性硬化症中的突破性疗效：HERCULES III期临床试验结果

本期推荐：针对多发性硬化症(MS)中难治性神经退行性进展(PIRA)，HERCULES III期研究首次证实BTK抑制剂Tolebrutinib可使残疾进展风险降低31%，10%患者实现功能改善。该研究为目前缺乏有效治疗的nrSPMS患者提供了新选择，其独特机制通过靶向Bruton酪氨酸激酶(BTK)调控神经炎症，相关成果在DGN 2024年会上发布。

　　

多发性硬化症(MS)作为中枢神经系统慢性炎症性疾病，长期以来面临治疗困境——尽管现有疾病修正治疗(DMT)能控制复发，但约半数患者仍会出现与复发无关的残疾进展(PIRA)。这种隐匿性神经退行性变被认为是慢性神经炎症的结果，其病理机制甚至在临床复发前就已启动。哥廷根大学神经病理学研究所Christine Stadelmann-Nessler教授指出，现有药物对此几乎无效，弗莱堡大学医院神经科Heinz Wiendl教授强调该领域存在重大未满足需求。

针对这一挑战，HERCULES III期临床试验评估了新型Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)Tolebrutinib对非复发型继发进展性MS(nrSPMS)的疗效。这项随机双盲研究将患者按2:1比例分配至Tolebrutinib(60mg/天)或安慰剂组，最长随访48个月。主要终点为6个月确认的残疾进展(6m-CDP)，结果显示治疗组仅26.9%患者出现进展，显著低于安慰剂组的37.2%(相对风险降低31%)。更引人注目的是，10%的Tolebrutinib使用者实现功能改善(次要终点)，是安慰剂组(5%)的两倍(p=0.021)。安全性方面，0.5%患者出现可逆性肝酶升高，Wiendl教授认为可通过药物短半衰期特性和肝酶监测管控风险。

平行开展的GEMINI 1&2 III期研究则比较了Tolebrutinib与特立氟胺在复发型MS中的表现。虽然年复发率均为0.12次无差异，但Tolebrutinib组6m-CDP发生率(13.2%)显著低于特立氟胺组(9.9%)，相对风险降低29%(p=0.023)，提示其对残疾进展的独特保护作用。

关键技术方法包括：采用多中心随机双盲设计，纳入nrSPMS患者队列(n=未披露)；通过扩展残疾状态量表(EDSS)评估6m-CDP；应用BTK特异性抑制剂干预神经炎症通路；建立标准化肝酶监测方案。

主要研究结果：

1. 疗效终点分析：Tolebrutinib组6m-CDP发生率显著降低，绝对差异达10.3个百分点
2. 功能改善评估：实现统计学显著的功能恢复，OR值达2.0
3. 安全性特征：肝酶升高发生率低且可逆，无严重后遗症报告
4. 比较疗效数据：在复发型MS中显示优于特立氟胺的神经保护作用

结论与意义：该研究首次证实BTKi通过调控B细胞和髓系细胞中的BTK信号通路，能有效延缓MS的独立进展型残疾。其双重作用机制——既抑制外周免疫细胞浸润，又直接作用于中枢神经系统的小胶质细胞——为神经炎症和退行性变的同步干预提供了新范式。虽然需注意肝酶监测，但Tolebrutinib有望成为首个针对MS慢性进展阶段的靶向治疗，改写临床实践。该成果于2024年11月7日在柏林召开的德国神经病学学会(DGN)年会上发布，由Sanofi赞助的"MS诊疗范式转变"产业研讨会重点报道。