首个口服CGRP受体拮抗剂Atogepant上市：革新成人偏头痛预防治疗新策略

编辑推荐：针对每月≥4天偏头痛发作的成人患者，PD Dr. Charly Gaul团队证实口服CGRP受体拮抗剂Atogepant(Aquipta?)在ADVANCE和PROGRESS III期研究中显著减少EM/CM患者月偏头痛天数（分别降低4.2天和6.9天），其快速起效（1-2小时达峰）和每日1次给药方案为偏头痛预防提供更优选择，同时柏林Charité团队证实risperidone ISM?制剂(Okedi?)月注射方案可改善精神分裂症患者用药依从性，降低复发率。

　　

研究背景与科学问题
偏头痛和精神分裂症作为两大神经精神领域难治性疾病，面临治疗依从性差和预防效果有限的临床困境。全球约10亿偏头痛患者中，近30%存在每月≥4天发作（MMD），现有预防方案存在起效慢、给药复杂等问题；而精神分裂症患者口服抗精神病药的1年停药率高达75%，导致复发率增加5倍。这两大疾病共同指向"治疗持续性"这一核心挑战。

研究设计与方法
德国法兰克福头痛中心PD Dr. Charly Gaul团队通过两项多中心III期研究（ADVANCE: NCT03777059; PROGRESS: NCT03855137）评估口服CGRP受体拮抗剂Atogepant在发作性(EM)和慢性偏头痛(CM)中的疗效，共纳入1,589例成人患者，采用随机双盲安慰剂对照设计，主要终点为12周MMD变化。柏林Charité大学Christoph U. Correll教授团队则系统分析risperidone ISM^?制剂(Okedi^?)的药代动力学特征及真实世界数据，该制剂采用原位微球技术(ISM)实现单次注射后12小时达治疗浓度。

关键研究发现

1. Atogepant的临床疗效

• 快速起效特性：达峰时间T_max=1-2小时，消除半衰期11小时，实现"按需预防"
• 显著降低MMD：EM组12周减少4.2天(p<0.001)，CM组减少6.9天(p<0.001)
• 早期应答：治疗4周即显现统计学差异

2. Risperidone ISM的临床优势

• 给药方案优化：取消负荷剂量和口服药物重叠期
• 药代动力学优势：注射12小时后达有效血药浓度
• 安全性特征：较口服制剂降低23%的镇静发生率

机制与安全性
Atogepant通过选择性阻断降钙素基因相关肽(CGRP)受体抑制神经源性炎症，其60mg/d剂量组不良事件发生率与安慰剂相当(12.3% vs 10.1%)。Risperidone ISM的微球技术实现持续释药，血清催乳素升高幅度较传统制剂降低37%。

临床意义与展望
这两项研究分别发表于《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》，标志着神经精神疾病治疗进入新阶段：Atogepant作为首个口服CGRP受体拮抗剂，改写偏头痛预防需定期注射的生物制剂时代；而Okedi^?的ISM技术为长效制剂开发提供新范式。值得注意的是，德国目前仅8%精神分裂症患者使用长效制剂，本研究为提升Depot制剂使用率提供循证依据。未来需关注Atogepant在特殊人群（如育龄女性）中的个体化给药策略，以及ISM技术在其它中枢神经药物中的应用拓展。