尼古丁通过调控 OTUB1-c-Myc-EZH2 轴促进非小细胞肺癌进展与转移：揭示全新分子机制及潜在治疗靶点

为探究尼古丁是否及如何调控 EZH2 表达，研究人员开展了尼古丁与非小细胞肺癌（NSCLC）关系的研究。结果发现尼古丁经 OTUB1 介导去泛素化调控 c-Myc/EZH2 信号通路，促进 NSCLC 细胞增殖和转移。该研究为 NSCLC 治疗策略提供理论基础。

　　吸烟已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）发生和进展的主要危险因素。尼古丁作为烟草烟雾的关键成分，被认为在促进 NSCLC 生长和进展中发挥重要作用。EZH2 是一种在吸烟者肿瘤组织中高表达的表观遗传调节因子。然而，尼古丁是否以及如何调节 EZH2 的表达及其潜在机制尚不清楚。研究人员运用生物信息学分析和免疫组化方法，比较吸烟者和非吸烟者 NSCLC 样本中 EZH2 的表达情况。采用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）、实时荧光定量聚合酶链式反应（real-time quantitative PCR）和免疫荧光技术，证实尼古丁对 EZH2 表达的影响。通过细胞计数试剂盒 8（Cell Counting Kit-8）检测、集落形成实验、5 - 乙炔基 - 2'- 脱氧尿苷（5-ethynyl-2-deoxyuridine）染色和 Transwell 实验，分析经小干扰核糖核酸（siRNA）或 EZH2 抑制剂处理的 A549 和 H1650 细胞的增殖和转移能力。利用实时荧光定量聚合酶链式反应和染色质免疫沉淀实验，评估尼古丁通过 c-Myc 对 EZH2 转录水平的调控作用。采用免疫共沉淀和泛素化实验，评估 OTUB1 对 c-Myc 的去泛素化作用。最后，利用裸鼠模型评估联合使用 c-Myc 和 EZH2 抑制剂对体内肿瘤增殖和转移的影响。生物信息学和免疫组化分析表明，EZH2 在 NSCLC 患者中表达相对较高。尼古丁上调 EZH2 表达，促进肺癌细胞的增殖和转移能力。使用 EZH2 抑制剂 DZNep 或 EPZ6438，或 siRNA 抑制 EZH2，显著降低尼古丁处理诱导的 NSCLC 细胞的增殖和转移能力。此外，研究揭示尼古丁诱导 OTUB1 表达，通过去泛素化稳定 c-Myc 蛋白，使 c-Myc 介导 EZH2 的转录激活。而且，c-Myc 抑制剂 10058-F4 与 EZH2 抑制剂 DZNep 在体外和体内抑制 NSCLC 细胞增殖和转移方面具有协同作用。尼古丁通过 OTUB1 介导的去泛素化调控 c-Myc/EZH2 信号通路，从而促进 NSCLC 细胞的增殖和转移。这项研究揭示了尼古丁在 NSCLC 发生发展中的新分子机制，为未来的治疗策略提供了理论基础。