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为解决 FBN1 意义未明变异（VUSs）难以准确评估的问题，研究人员开展了用更新的 ClinGen 指南 PP1/BS4 和 PP4 标准重新评估 FBN1 VUSs 的研究。结果显示重新评估后 VUSs 重新分类为致病性变异（PVs）或可能致病性变异（LPVs）的比例显著提升，有助于临床分析。
马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种遗传性结缔组织疾病，会累及心血管、眼和骨骼等多个系统。由于患者主动脉夹层风险高，早期准确诊断至关重要。目前，MFS 的诊断依据修订的根特标准（Ghent criteria），其中 FBN1 基因致病性变异的检测在诊断中起着关键作用。然而，即便应用临床基因组资源（Clinical Genome Resource，ClinGen）FBN1 特异性指南，仍有一些 FBN1 意义未明变异（variants of uncertain significance，VUSs）难以明确其致病性，这给 MFS 的精准诊断和管理带来了挑战。
为了更准确地评估 FBN1 VUSs 的致病性，来自韩国三星医疗中心（Samsung Medical Center）等机构的研究人员开展了相关研究。他们收集了 2015 年 12 月至 2024 年 4 月期间疑似 MFS 患者的 FBN1 测序数据，对其中的 VUSs 进行重新评估。研究结果发表在《European Journal of Human Genetics》上。
研究人员主要采用了基因测序技术，包括桑格测序（Sanger sequencing）和下一代测序（next-generation sequencing，NGS），用于分析 FBN1 基因。样本队列来源于三星医疗中心进行 FBN1 测序检测的疑似 MFS 患者。
研究结果如下：
- 总体变异评估：共纳入 927 例有 FBN1 测序数据的先证者。其中，323 例有 245 个 FBN1 致病性变异（pathogenic variants，PVs）/ 可能致病性变异（likely pathogenic variants，LPVs） ，84 例检测出 72 个 VUSs。应用 ClinGen FBN1 特异性指南重新评估后，29 个 VUSs 被重新分类为 PVs/LPVs；再应用新的 PP1/PP4 标准后，剩余 43 个 VUSs 中有 16 个（37.2%）被重新分类为 LPVs。VUSs 重新分类为 PVs/LPVs 的比例从 40.3% 显著提高到 62.5%。
- 应用新 PP1/PP4 标准：重新分类的 16 个 VUSs 均获得了更强的 PP4 证据，其表型数据分别属于高度特异性表型、一致但非高度特异性表型以及旧版或修订版根特标准类别。在仅使用 ClinGen FBN1 特异性指南重新分类为 PVs/LPVs 的变异中，部分也基于患者或家庭成员满足修订版根特标准等获得了 PP4 证据。
- 代表性病例：以 c.2504A>T p.(Glu835Val) 变异为例，依据 ClinGen FBN1 特异性指南该变异被分类为 VUS，但应用新 PP1/PP4 标准后被重新分类为 LPV。在有家族成员患病的病例中，如携带 c.47T>C p.(Leu16Pro) 变异的家族，同样在应用新 PP1/PP4 标准后变异被重新分类为 LPV。不过，存在如携带 c.6403G>A p.(Asp2135Asn) 变异且患有嵌合特纳综合征（Turner syndrome）的患者，应用新 PP1/PP4 标准的情况较为复杂。
- VUS 亚类重新分类结果：72 个 VUSs 被分为 32 个 VUS-Hs、25 个 VUS-Ms、10 个 VUS-Ls 和 5 个 VUS-Us。VUS-Hs 重新分类为 PV/LPV 的比例最高（78.1%），其次是 VUS-Ms（60.0%）和 VUS-Ls（10%） 。
研究结论与讨论部分指出，新的 PP1/PP4 标准显著提高了 VUSs 重新分类为 PVs/LPVs 的比例，有助于将高度疑似的 VUSs 重新分类，为 MFS 患者的诊断提供了更有力的证据。然而，该标准的应用也存在一些局限性。例如，可能存在致病性证据的重复应用，导致致病性评估过高；对于满足根特标准但表型不具有高度特异性的患者，可能会错误地将变异判定为致病性变异；此外，临床实验室通常不检测和报告的深内含子区域也可能存在实际的致病变异。因此，在应用新 PP1/PP4 标准前，需要充分评估表型数据，避免高估致病性。同时，临床医生之间的合作与沟通、完善基因检测实验室报告等措施，将有助于更准确地评估变异，推动 MFS 的精准诊断和管理。
