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脊髓性肌萎缩症（SMA）现有治疗方案存在安全数据不足等问题。研究人员开展了 SMA 患者静脉注射 onasemnogene abeparvovec 基因疗法安全性的研究，发现部分患者治疗后肝酶升高但 3 个月内恢复正常，该研究为 SMA 治疗方案优化提供依据。
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种严重的神经肌肉疾病，严重威胁着患者的生命健康和生活质量。近年来，分子疗法在 SMA 的治疗中展现出了一定的潜力，给众多患者带来了新的希望。然而，目前的治疗方案仍存在诸多问题。例如，虽然 nusinersen（Spinraza，Biogen）在 2016 年就已获批用于 SMA 治疗，2019 年 onasemnogene abeparvovec（Zolgensma，Novartis/AVXS - 101，AveXis）也获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但对于联合治疗的安全性研究却十分匮乏，在已发表的临床试验或研究中也未得到充分探讨。而且，在实际治疗过程中，基因治疗存在如肝酶升高导致急性肝损伤等不良反应 ，这些问题都亟待解决。
为了深入探究这些问题，来自美国马萨诸塞州综合医院（Massachusetts General Hospital）和哈佛医学院（Harvard Medical School）的研究人员展开了一项纵向队列研究。该研究成果发表在《Gene Therapy》杂志上。
研究人员在本次研究中采用了多种关键技术方法。他们以马萨诸塞州综合医院的 14 名 SMA 新生儿或婴儿为研究对象，这些婴儿在出生后的前几个月接受治疗。通过定量聚合酶链反应测定 SMN1 和 SMN2 拷贝数；同时，检测循环丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（Aspartate Transaminase，AST）、γ - 谷氨酰转移酶（Gamma - Glutamyl Transferase，GGT）、肌钙蛋白 T（Troponin T）等多种指标的水平变化，以此来评估治疗安全性。
研究结果如下：
- 肝酶变化：在接受 onasemnogene abeparvovec 单药治疗的 8 名无症状婴儿中，仅有 1 名婴儿治疗后 ALT 和 AST 水平升高，且在注射后几天内出现，不过在 3 个月内恢复正常。在接受 nusinersen 和 onasemnogene abeparvovec 联合治疗的 6 名有症状患者中，有 3 名出现 ALT 和 AST 水平升高，同样在注射后约 3 个月恢复正常。这表明部分 SMA 患者在接受基因治疗后会出现短暂的肝毒性，但通常会在 3 个月内恢复正常。
- 其他指标变化：多数 SMA 婴儿和儿童的肌钙蛋白 T 和血小板水平升高，这可能暗示潜在的心肌损伤和血小板增多症。不过，这些指标的变化与治疗似乎没有直接关联，更可能是 SMA 病理生理过程的自然表现。
- 不良事件：在研究随访期间，观察到多种轻度或中度临床事件。仅有 4 名接受基因治疗或联合治疗的患者出现至少 1 次与心脏、呼吸或营养问题相关的严重不良事件，但这些不良事件与治疗反应的关系并不明确，可能与 SMA 的原发性诊断有关。
在研究结论和讨论部分，本次研究有着重要意义。一方面，它进一步验证了之前临床试验中发现的 SMA 患者接受基因治疗后可能出现短暂肝毒性的现象，同时表明年龄较大且有症状的患者更容易出现这种情况，这可能与更高的载体剂量、更成熟的免疫系统以及全身代谢功能障碍等因素有关。另一方面，研究显示联合治疗的 SMA 有症状患者能够达到疾病自然病程中预期之外的运动里程碑，这意味着联合治疗具有一定的潜力。此外，研究还指出，虽然 nusinersen 在基因治疗前给药理论上比 risdiplam 更具优势，但由于未对与 risdiplam 联合治疗的安全性和影响进行研究，结论存在一定局限性。同时，研究中观察到的肌钙蛋白 T 和血小板水平变化，也提示了 SMA 存在系统疾病表现，强调了对患者进行多方面密切监测的重要性。
总的来说，这项研究为 SMA 的治疗提供了重要的参考依据，不仅让我们对基因治疗的安全性有了更深入的了解，还为未来探索更优化的联合治疗方案指明了方向，有助于推动 SMA 精准医疗的发展，让更多患者受益。
