编辑推荐：
帕金森病（PD）是一种无法有效治疗的神经退行性疾病。为探索单基因 PD 的共同特征，研究人员开发知识图谱（KG）并分析数据。结果发现单基因与特发性 PD（IPD）存在共同转录组失调，ROBO 信号通路失调或为潜在机制，该研究为 PD 治疗研究提供方向。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD），这一神经领域的 “顽固分子”，长期以来困扰着医学界。它是一种进行性的 neurodegenerative 疾病，主要特征是中脑多巴胺能神经元逐渐退化，导致患者出现运动障碍等一系列症状。目前，PD 的发病机制仍不明确，其中单基因病例仅占约 10%，其余大多为特发性帕金森病（idiopathic PD，IPD）。由于缺乏对疾病机制的深入理解，临床上也没有能够有效治疗 PD 的方法。在这样的困境下，探索单基因 PD 和 IPD 之间共同的分子失调机制变得尤为重要，它可能为开发通用的治疗策略打开大门。
卢森堡大学卢森堡系统生物医学中心（Luxembourg Centre for Systems Biomedicine，LCSB）的研究人员肩负起了攻克这一难题的重任。他们开展了一项名为 “Deciphering shared molecular dysregulation across Parkinson’s disease variants using a multi-modal network-based data integration and analysis” 的研究。通过一系列实验和分析，研究人员发现，尽管 PD 具有高度的异质性，但单基因 PD 形式中常见的转录组失调在 IPD 患者中脑类器官的神经胶质细胞中有所体现，并且 ROBO 信号通路的失调可能参与了单基因 PD 和 IPD 之间的共同病理生理过程。这一研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为 PD 的研究和治疗开辟了新的方向。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是单细胞 RNA 测序技术，研究人员对 6 名 IPD 患者和 6 名健康对照者来源的中脑类器官进行单细胞 RNA 测序，分析细胞类型和基因表达情况；其次是构建知识图谱（PD-KG），整合已发表的高内涵成像、RNA 测序数据以及公共生物数据，进行网络分析；最后利用多种数据分析方法，如主成分分析（PCA）、无监督层次聚类、相似性网络融合（SNF）等，对数据进行深入挖掘和分析 。
下面来具体看看研究结果：
- PD 知识图谱（PD-KG）：研究人员将高内涵成像数据、RNA 测序实验中筛选出的前 100 个显著差异表达基因（DEGs），与来自公共资源的生物数据进行整合，构建了 PD-KG。这个知识图谱包含 3610 个节点和 8512 条边，涵盖了基因、蛋白质、通路、疾病和药物等多种生物信息。通过对其分析，能清晰看到不同数据集中基因、通路和药物之间的关系。
- 计算机模拟分析揭示单基因 PD 病例之间的共享基因和分子通路：整合不同单基因 PD 患者中脑类器官的研究数据后发现，虽然四个单基因 PD 病例之间没有单个共享的 DEG，但有 25 个基因在至少两个数据集中共享。进一步分析发现，这 25 个基因参与了多个 Reactome 通路，如 “Recycling Pathway of L1”“Translocation of SLC24（GLUT4） to the plasma membrane” 等。同时，通过 ORA 分析还发现，多个与神经元系统、突触功能、ROBO 信号通路、代谢等相关的通路在四个 PD 相关突变中存在共性。在对成像数据核心蛋白和 DEGs 的分析中，也发现了它们之间的一些关联，暗示了共同的 PD 失调机制。
- 特发性 PD 与单基因 PD 病例共享转录组失调：通过对 IPD 患者中脑类器官进行单细胞 RNA 测序分析，研究人员发现 IPD 患者中多巴胺能神经元数量减少，且与单基因 PD 相关的基因（如 LRRK2、SNCA、GBA 和 RHOT1）在 IPD 样本中存在显著的表达差异。对 25 个在单基因 PD 中共享的基因进行分析，发现其表达模式能明显区分 IPD 和健康对照的神经胶质细胞。此外，ORA 分析表明，ROBO 信号通路在 IPD 和单基因 PD 中都有重要作用，并且研究人员还通过 PD-KG 确定了一些针对 ROBO 信号通路相关基因的药物。
- 特发性 PD 的分层：研究人员运用 PCA、无监督层次聚类和 SNF 等方法对 IPD 进行分层分析。结果显示，IPD 和 LRRK2-PD 在转录组特征上更为相似，并且通过 SNF 分析，IPD 样本可分为两个亚组，这表明 IPD 可以根据与单基因 PD 的相似性进行分层，为个性化治疗提供了依据。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，虽然研究存在一些局限性，如成像数据集的异质性、数据采集时间点的差异等，但通过开发 PD-KG、进行富集分析和 SNF 分层等方法，有效克服了部分困难。研究发现的单基因和特发性 PD 之间的共同疾病相关特征和趋势，以及共享的失调通路和相关药物，充分显示了基于网络的方法在生物医学数据探索、分析和假设推导中的重要价值。同时，研究还表明 ROBO 信号通路的失调和轴突发生改变可能是 PD 的共同疾病机制，这为后续研究提供了重要方向。此外，对 IPD 进行分层的研究成果，对靶向治疗和个性化医学的发展具有重要意义。未来，研究人员可以进一步完善 PD-KG，整合更多类型的数据，深入探索 PD 的发病机制，为开发更有效的治疗方法奠定基础。
