儿童细菌感染中利奈唑胺的群体药代动力学研究与临床评估：优化用药，守护健康

本文建立了儿童细菌感染中利奈唑胺（Linezolid）的群体药代动力学（PPK）模型，发现体重和肌酐清除率是关键影响因素。标准剂量对 MIC≤2 μg/mL 的感染有效且安全，MIC＞2 μg/mL 时需调整用药，为儿童合理使用利奈唑胺提供依据。

　　

引言

利奈唑胺是首个噁唑烷酮类抗生素，能抑制细菌蛋白质合成，可治疗多种革兰氏阳性菌引起的感染，如社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、菌血症以及皮肤和软组织感染等。在儿童临床治疗中，建议 12 岁以下儿童静脉注射剂量为 10 mg/kg，每 8 小时一次；12 岁及以上儿童为 600 mg，每 12 小时一次。利奈唑胺在体内分布广泛，主要经非肾途径代谢，在儿童体内清除率较高，消除半衰期较短。

然而，利奈唑胺的药代动力学（PK）特征和药效学（PD）靶点在儿童中尚未完全明确。剂量不足可能导致治疗失败和细菌耐药，而剂量过高则可能引发不良反应（AEs），如胃肠道紊乱、精神错乱、血液学毒性等。因此，本研究旨在建立利奈唑胺的 PPK 模型，探究影响其 PK 参数的因素，制定基于模型的给药方案，并结合 PD 靶点和真实世界数据评估其在儿童细菌感染治疗中的疗效和安全性。

材料与方法

1. 研究设计：这是一项前瞻性、多中心研究，于 2021 年 3 月至 2022 年 6 月在北京儿童医院、保定儿童医院等多家医院开展。研究分为两部分，先招募 80 名细菌感染儿童进行 PPK 分析，之后选取其中 67 名进一步评估蒙特卡罗剂量模拟结果，分析疗效和安全性。PPK 分析有严格的纳入和排除标准，利奈唑胺按标准剂量静脉输注，达到稳态浓度后采集血样，同时收集患者临床和人口统计学数据。
2. 利奈唑胺分析方法：采用高效液相色谱法（HPLC）结合紫外检测测定利奈唑胺浓度，以左氧氟沙星为内标，C18 柱为分析柱，设定特定的检测波长、流动相比例和流速，标准曲线线性范围为 0.25 - 50 μg/mL。
3. 利奈唑胺群体药代动力学建模：使用非线性混合效应建模程序 NONMEM v7.4 进行 PPK 分析，尝试建立一房室和二房室模型，以参数估计的准确性、合理性以及目标函数值（OFV）的改善为依据选择初始模型。采用指数模型估计 PK 参数的个体间变异性，通过分析 OFV 确定最佳残差模型，并运用逐步向前纳入和向后消除法进行协变量分析。
4. 模型验证：通过诊断散点图评估模型拟合优度，包括观察浓度（DV）与群体预测浓度（PRED）、DV 与个体预测浓度（IPRED）、条件加权残差（CWRES）与上次给药时间（TSLD）、CWRES 与 PRED 的散点图。利用非参数自举重采样（n = 1,000）评估模型稳定性和性能，通过标准化预测分布误差（NPDE）检验评估模型预测性，同时进行可视化预测检验（VPC）。
5. 模拟和给药方案优化：进行 1,000 次蒙特卡罗剂量模拟，选择 AUC_{0 - 24h}/MIC ≥ 80 为 PD 目标，C_min = 7 μg/mL 为安全阈值，在 MIC 值 0.06 - 4 μg/mL 范围内对 12 岁以下和 12 岁及以上儿童分别进行模拟，根据模拟结果调整给药方案。
6. 利奈唑胺标准剂量的疗效和安全性：主要评估指标为目标达标概率（PTA，AUC_{0 - 24h}/MIC ≥ 80），参考 CLSI 标准和以往研究，选取 MIC = 2 μg/mL 计算 PD 目标。次要评估指标包括出院情况、临床反应（如发热、白细胞计数 WBC、中性粒细胞百分比 NEUT%、C 反应蛋白 CRP）、超过安全阈值的概率以及 AEs 发生率。采用世界卫生组织 - 乌普萨拉监测中心系统评估疑似 AEs，按特定标准定义贫血、乳酸血症、血清素综合征和血小板减少症。
7. 统计分析：数据以中位数（5th - 95th）表示，比例比较采用 χ²检验或 Fisher 精确检验，NPDE 检验采用 Wilcoxon 符号秩检验等，以双侧 P 值 0.05 为统计学显著性标准，使用 IBM SPSS v23.0 和 R 程序（v 4.2.2）进行统计分析。

结果

1. 研究人群：PPK 研究纳入 80 名患者，中位年龄 3.3 岁，中位体重 12.5 kg。疗效和安全性分析纳入 67 名患者，最常见疾病为肺部感染、中枢神经系统感染和败血症，主要病原体包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。
2. 模型构建：157 份血浆样本用于 PPK 建模，一房室一级消除模型最适合描述利奈唑胺的 PK 特征。协变量分析发现体重（WT）和估算肾小球滤过率（eGFR）是显著影响清除率（CL）的协变量，最终模型参数得到确定。
3. 模型评估：模型诊断显示最终模型拟合良好，NPDE 检验表明模型符合正态分布 N (0,1)，自举重采样结果显示模型稳定，VPC 结果证明模型准确且适应性良好。
4. 给药方案评估和优化：蒙特卡罗模拟结果显示，12 岁以下儿童标准剂量（10 mg/kg，q8h）在 MIC ≤ 2 μg/mL 时 PTA 超 90%，超安全阈值概率低；MIC = 4 μg/mL 时需高剂量，但安全风险增加。12 岁及以上儿童标准剂量（600 mg，q12h）在 MIC ≤ 2 μg/mL 时 PTA 较高，超安全阈值概率为 0；MIC = 4 μg/mL 时需调整剂量，调整后 PTA 提高且安全风险不变。
5. 疗效和安全性研究：67 名患者疗效和安全性分析显示，PTA 为 76.1%，超安全阈值概率为 14.9%。多数患者出院时治愈或改善，临床反应指标在治疗过程中明显改善，22.4% 的患者出现可能的 AEs，常见 AEs 为贫血、呕吐和腹泻，无患者因 AEs 提前停药。

讨论

本研究成功建立了儿童细菌感染中利奈唑胺的 PPK 模型，发现一房室一级消除模型以及 WT 和 eGFR 作为 CL 的显著协变量能很好地拟合数据，结果与先前研究一致。eGFR 是重要协变量，儿童常处于增强肾清除（ARC）状态，虽影响利奈唑胺代谢，但对 PTA 无影响。

基于 PPK 模型和真实世界数据的疗效和安全性分析表明，标准剂量利奈唑胺对儿童细菌感染（MIC ≤ 2 μg/mL）有效且安全。模拟结果提示，MIC ≤ 2 μg/mL 时标准剂量可行；MIC > 2 μg/mL 时，12 岁以下儿童建议更换抗生素，12 岁及以上儿童可采用 900 mg q12h 或 600 mg q8h 的给药方案。

然而，本研究存在局限性，样本量有限，模型未进行外部验证。未来需扩大样本量进一步研究，尤其是针对 12 岁及以上感染 MIC 大于 2 μg/mL 病原体的儿童，以获得更明确的结果，为儿童合理使用利奈唑胺提供更可靠的依据。