妊娠对南非耐利福平结核病患者左氧氟沙星群体药代动力学的影响：剂量调整的新依据

本文通过对南非两项研究数据的分析，构建群体药代动力学模型，探究妊娠对耐利福平结核病（RR-TB）患者左氧氟沙星药代动力学的影响。发现妊娠使左氧氟沙星清除率增加 38.1%，建议孕期增加 250mg 剂量，但安全性需进一步研究。

　　

一、研究背景

耐利福平结核病（RR-TB）对世界卫生组织 2030 年终结结核病战略构成重大挑战。虽然出现了如 2022 年 WHO 推荐的 6 个月 BPAL/M 方案等短疗程口服方案，但这些方案存在局限性，比如莫西沙星有较高的 QTc 延长风险，相比之下，左氧氟沙星更具优势。

在全球范围内，每年约有 20 万孕妇和产后妇女感染结核病，对她们进行有效治疗并确保母婴安全至关重要。然而，孕妇常被排除在临床试验之外，导致 RR-TB 药物在孕期的安全性和药代动力学数据有限。

左氧氟沙星是 A 组氟喹诺酮类抗生素，越来越多地用于结核病预防治疗，在儿童和成人中的安全性得到研究支持。它吸收迅速，生物利用度接近 100%，在肾功能正常个体中的血浆终末半衰期为 6 - 8 小时，24% - 38% 与血浆蛋白结合，主要经尿液原形排出。

孕期生理变化可能影响左氧氟沙星药代动力学。例如，孕期胃 pH 值升高可能影响其溶解度和溶解，降低吸收和生物利用度；血浆容积和总体液增加可能扩大分布容积，降低血浆峰值浓度；肾小球滤过率升高导致肾脏清除增强，降低血清肌酐水平，促进药物排泄；心输出量增加也可能影响肝肾血流，进而影响药物清除。这些变化表明孕期左氧氟沙星暴露量可能降低，有必要进一步研究优化孕期给药方案。

二、材料和方法

1. 研究设计：本研究汇总了在南非进行的两项研究数据。BEAT Tuberculosis 研究是一项 3 期随机对照试验，对比新型 6 个月 RR-TB 治疗方案与南非现行 9 - 12 个月标准治疗方案的疗效和安全性，部分成年参与者在治疗约 4 周后进行药代动力学采样。其中一项妊娠药代动力学子研究，在孕晚期和产后 4 - 8 周进行药代动力学采样。另一项是在德班 King Dinuzulu 医院进行的前瞻性观察队列研究，调查接受 RR-TB 治疗的孕妇的治疗和妊娠结局，包括探究妊娠对二线抗结核药物血浆浓度的影响，同样在孕晚期和产后约 6 周采集样本。
2. 左氧氟沙星检测：两项研究中，EDTA 抗凝血样本在现场离心，血浆样本储存于 - 80°C，随后运送至开普敦大学临床药理学实验室，使用高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）进行总血浆浓度检测，定量下限（LLOQ）为 0.0781mg/L。
3. 群体药代动力学建模：使用非线性混合效应模型（NONMEM v7.5.1）和一阶条件估计交互法（FOCE-I）对左氧氟沙星浓度进行建模，以估计群体药代动力学参数。运用 Perl-speaks-NONMEM（v5.5.6）执行多种模型开发和评估技术，Pirana（v3.0.0）监测模型开发进度，Xpose4 结合 RStudio（v1.4.1106）进行模型诊断和建模后分析。

测试了多种结构模型，包括一房室和二房室处置模型，考虑不同的消除和吸收方式。随机效应变异性假设为对数正态分布，评估个体间变异性（BSV）和个体内不同时间点变异性（BOV）。由于未观察剂量的时间和治疗依从性存在不确定性，研究了吸收参数和生物利用度的额外变异性，还评估了清除率的访视间变异性。采用比例加性误差描述残差未解释变异性，低于定量限（BLQ）的观测值按 Beal 的 M6 方法估算为 LLOQ 的一半，并对其加性误差成分进行调整。

研究了根据总体重或去脂体重（FFM）对清除率（固定指数 0.75）和分布容积（固定指数 1）参数进行异速缩放，以调整体型差异。使用血清肌酐浓度作为肾小球滤过率的替代指标，研究肾功能对左氧氟沙星药代动力学的影响，通过幂函数公式建模血清肌酐对清除率的影响。模型构建基于已发表的南非耐多药结核病（MDR-TB）儿童左氧氟沙星群体药代动力学模型结构，先在非孕妇数据上拟合，再加入孕妇数据。模型开发遵循药代动力学建模原则，通过目标函数值（OFV）变化评估模型改进情况，使用抽样重要性重抽样程序评估参数不确定性并生成 95% 置信区间（CI）。4. 基于模型的模拟：使用最终模型进行蒙特卡罗模拟，评估现行 WHO 给药指南下的暴露量，探究 FFM、血清肌酐和妊娠的影响。由于研究样本量较小，尤其是孕妇样本量，利用历史数据构建虚拟人群。非孕妇 TB 参与者数据来源于五项不同研究的成年男性和女性，孕妇数据来自 IMPAACT P1078 研究。模拟现行 WHO 指南并探索孕妇的替代给药方案，计算达到提议的^fAUC_{0 - 24}/MIC 疗效目标 146（基于结核病中空纤维系统模型，左氧氟沙星野生型 MIC 值为 0.5mg/L）所需的 AUC_{0 - 24}，并与其他左氧氟沙星研究中的 AUC_{0 - 24}和 C_max值进行比较。此外，在各体重区间选择代表性典型患者重复模拟，根据体重、性别和妊娠状态将血清肌酐值分为 “低”“中”“高” 水平。

三、研究结果

1. 研究人群和数据：共纳入 47 名参与者，其中 33 名（70%）为女性，38 名（81%）为黑人，年龄中位数为 32 岁（19 - 51 岁），体重 58.0kg（37.0 - 98.0kg），血清肌酐 56.2μmol/L（25.3 - 110μmol/L），血清白蛋白 30.5g/L（17.0 - 40.0g/L）。31 名（66%）参与者感染 HIV 并接受抗逆转录病毒治疗（ART），常用基于多替拉韦的 ART。33 名女性参与者中，21 名（64%）怀孕，12 名（57%）提供了匹配的产前和产后药代动力学数据。分析了 19 个产前、14 个产后、12 个非孕女性和 14 个男性的药代动力学数据，共 320 个左氧氟沙星浓度样本，其中 6 个（1.88%）低于定量限（均为给药前样本）。
2. 群体药代动力学建模：左氧氟沙星药代动力学可用一房室模型描述，具有一级消除和带转运室的一级吸收。添加二房室未改善模型拟合，而吸收转运室显著改善拟合。基于 FFM 的异速缩放比基于总体重的缩放更能改善模型拟合。最终模型估计，对于 FFM 为 39.4kg、血清肌酐为 56.2μmol/L 的非孕妇，清除率典型值为 6.06L/h，分布容积为 85.9L。血清肌酐水平与左氧氟沙星清除率呈负相关，幂函数指数为 - 0.367。调整体型和血清肌酐影响后，妊娠使左氧氟沙星清除率进一步增加 38.1%。给药前浓度变异性大于预期，模型通过估计未观察剂量给药前浓度生物利用度的 BOV 增加约 2.35 倍来解释。其他协变量如性别、HIV 状态、孕周、合并用药、白蛋白浓度、研究和研究地点对左氧氟沙星药代动力学无显著影响。模型通过视觉预测检查（VPC）显示拟合良好，产前孕妇的左氧氟沙星暴露量低于产后、男性和非孕女性。
3. 基于模型的模拟结果：蒙特卡罗模拟显示，现行 WHO 推荐剂量下，孕妇的 AUC_{0 - 24}和 C_max低于非孕女性和男性。非孕女性暴露量高于男性，体重较大和血清肌酐水平较高的参与者暴露量较高。模拟的非孕妇暴露量与耐药结核病成人报道的 AUC_{0 - 24}和 C_max范围相符。为使孕妇暴露量与非孕妇相当，各体重区间孕妇每日需增加 250mg 剂量。

四、讨论

本研究构建的群体药代动力学模型描述了 RR-TB 成人患者中左氧氟沙星的药代动力学特征，并明确了妊娠的影响。发现左氧氟沙星清除率随体型和肾功能增加，孕期这两者的变化导致清除率升高。调整这些因素后，孕晚期清除率仍进一步增加 38%，这使得孕期左氧氟沙星暴露量显著降低。由于左氧氟沙星在 RR-TB 治疗和结核病预防中的重要性，这一结果令人担忧。蒙特卡罗模拟表明，增加 250mg 日剂量可补偿孕妇清除率的增加。

研究结果与已知的左氧氟沙星药代动力学和孕期生理变化影响相符。左氧氟沙星主要经尿液原形排出，消除与孕期肾功能增强密切相关。血清肌酐在模型中影响显著，孕期血清肌酐浓度通常较低。体型也显著影响左氧氟沙星的处置，女性因体脂比例较高、代谢活跃体重比例较低，清除率低于男性，这一影响通过 FFM 等协变量间接体现。虽然孕期体重增加，但基于 FFM 的异速缩放使体重增加对清除率的影响小于预期，且未发现妊娠对分布容积有显著影响。

除肾功能和体型外，孕期其他生理变化如血浆蛋白浓度改变、药物代谢酶变化等，对左氧氟沙星药代动力学影响较小。最终选择包含血清肌酐影响的模型，因其拟合更好且更符合生理逻辑，能合理预测产后和不同性别参与者的左氧氟沙星暴露量差异。

本研究结果与以往非孕妇左氧氟沙星药代动力学研究一致，模型结构和参数估计与其他研究相符。研究中观察到的左氧氟沙星暴露量与类似 MDR-TB 研究相当，计算的 AUC_{0 - 24}目标值也在观察和模拟范围内，符合疗效目标。此外，发现现行给药建议下，体重较大的参与者暴露量较高，这与给药方式未充分考虑异速缩放的非线性有关。

研究存在一些局限性。孕妇样本量小且仅涵盖孕晚期，无法确定孕早期对药代动力学的影响。血清肌酐测量时间与药代动力学访视时间可能不一致，且缺乏适用于孕期的肾功能估计公式，模型外推需谨慎。用于估计身体成分的 FFM 公式在孕期准确性有限，模拟使用的孕妇历史数据来自接受结核病预防治疗的患者。

为使孕妇达到与非孕妇相当的左氧氟沙星暴露量，建议孕晚期增加 250mg 剂量。但目前尚需进一步研究高剂量左氧氟沙星在孕期的安全性，尤其是氟喹诺酮相关毒性，如肌腱炎、肌腱断裂、周围神经病变和 QTc 延长等问题。