LMX1B 错义突变扰动调控元件足迹：打破血清素能前脑轴突分支的平衡

为探究人类神经元转录因子（TFs）致病性编码突变如何破坏大脑发育，研究人员构建携带不同 LMX1B DNA 结合错义突变的小鼠模型开展研究。结果发现，错义杂合性影响 Pet1 神经元转录组，导致前脑血清素（5-HT）轴突分支成熟缺陷。该研究揭示了 LMX1B 错义突变对神经元调控网络的影响 。

　　研究人员构建了携带不同 LMX1B DNA 结合错义突变的小鼠模型，以此探究人类 LMX1B 错义突变对大脑血清素（5-HT）神经元发育的影响。错义杂合性广泛改变 Pet1 神经元转录组，影响轴突和突触相关基因的表达，导致前脑 5-HT 轴突分支在出生后的成熟过程出现特异性缺陷，尤其在海马体和运动皮层，还引发空间记忆障碍。数字基因组足迹法（DGF）显示，错义杂合性会使富含远端活性增强子 / 活性启动子组蛋白标记和同源结构域结合基序的位点，完全丧失 Lmx1b 基序保护和染色质可及性；在其他 Lmx1b 结合基序处，结合和可及性有不同程度的变化。此外，Lmx1b 错义杂合性严重破坏了依赖 Lmx1b 的基因调控网络（GRNs），该网络包含在 Pet1 神经元中表达的多种转录因子（TFs）。这些发现揭示了 Lmx1b 错义突变对 Pet1 神经元调控元件 TF 结合和可及性存在连续的扰动。该研究展示了 DGF 在深入了解表达的 TF 错义突变如何干扰发育中的神经元 GRNs 方面的重要作用。