肝纤维化对AAV载体介导的基因治疗的影响及新型衣壳变体的突破性发现

本期推荐：意大利Telethon遗传与医学研究所团队通过多小鼠模型研究，首次系统揭示肝纤维化会降低AAV8载体肝转导效率，但发现AAV-KP1衣壳变体可克服此障碍，为肝纤维化患者的基因治疗临床试验设计提供关键依据。

　　

论文解读

背景与挑战
肝脏作为人体的代谢中枢，其功能异常会导致Wilson病（铜代谢障碍）和α-1抗胰蛋白酶缺乏症等遗传性疾病。过去20年，基于腺相关病毒（AAV）载体的肝靶向基因治疗在血友病等疾病中展现出临床潜力。然而，肝纤维化患者长期被排除在临床试验外——这种因慢性损伤导致的瘢痕组织增生被认为会阻碍基因递送效率，但这一假设缺乏实验验证。

研究团队与方法
意大利Telethon遗传与医学研究所的Rosa Ferriero和Gemma Bruno团队选取三种肝纤维化小鼠模型：硫代乙酰胺（TAA）诱导的泛小叶纤维化模型、模拟Wilson病的Atp7b^-/-小鼠和胆管纤维化模型Abcb4^-/-小鼠。通过对比AAV8载体在健康与纤维化肝脏中的转导差异，结合不同衣壳变体（如AAV-KP1）的功能验证，系统评估了纤维化对基因治疗的影响机制。

关键技术

1. 多模型构建：化学诱导（TAA）与遗传模型（Atp7b^-/-/Abcb4^-/-）结合，覆盖不同纤维化类型；
2. AAV载体筛选：对比AAV8与衣壳变体的肝靶向效率；
3. 定量分析：通过载体基因组拷贝数测定评估肝摄取率。

研究结果

1. 纤维化显著降低AAV8转导效率
实验显示，纤维化肝脏的AAV8载体摄取率比健康肝脏低40%-60%，证实瘢痕组织确实阻碍基因递送。

2. 纤维化影响具有衣壳依赖性
在测试的多种AAV变体中，AAV-KP1在纤维化肝脏中仍保持高效转导，提示衣壳优化可克服微环境障碍。

3. 遗传模型验证临床相关性
Atp7b^-/-和Abcb4^-/-小鼠的实验结果与人类疾病病理高度吻合，强化了结论的转化价值。

结论与意义
该研究首次明确肝纤维化会通过物理屏障和生物学改变抑制AAV8递送，但突破性地发现AAV-KP1等衣壳变体可规避此限制。这一发现为设计针对肝纤维化患者的基因治疗临床试验提供了关键依据，并推动下一代AAV载体的开发。未来研究需进一步验证AAV-KP1在大型动物模型中的安全性和长效性。