编辑推荐：
为探究 NF1 致病变体（PVs）在人群中的真实情况，研究人员对多个大样本队列开展研究。结果发现 NF1 PVs 患病率远超预期，半数携带者无 NF1 临床特征，且该变体与恶性肿瘤风险增加相关。这一发现有助于重新认识 NF1 相关疾病，为临床诊疗提供新方向。
在生命的遗传密码中，神经纤维瘤病 1 型（Neurofibromatosis type 1，NF1）相关的研究一直备受关注。NF1 是一种由 NF1 基因功能缺失变体导致的遗传性疾病，以往认为其患病率约为 1/3000，且具有完全外显的特点，即携带生殖系致病性 NF1 变体的个体都应符合 NF1 诊断标准。然而，传统认知多基于表型优先的方法确定患者，这种方式可能存在局限性。随着基因检测技术的广泛应用，偶然发现的、嵌合的或意外的遗传发现日益增多，这使得对 NF1 致病变体（Pathogenic Variants，PVs）的深入研究变得尤为迫切，我们急需更准确地了解其在人群中的真实情况、与疾病的关联，以及对临床诊疗的意义 。
为此，来自美国多个研究机构的研究人员展开了相关研究，研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用基因型优先的方法，对两个独立数据集的个体队列进行研究，包括宾夕法尼亚医学生物库（Penn Medicine BioBank，PMBB，n=43731）和 Ambry Genetics 公司临床测序评估癌症风险的患者数据库（n=118768），并在另外三个数据集进行关键发现的验证。
研究人员运用了多种技术方法。首先，对 PMBB 队列进行外显子组测序和基因分型阵列检测，对相关遗传变异进行注释，包括使用 Ensembl Variant Effect Predictor（VEP）和 LOFTEE 插件注释预测的功能丧失（pLOF）变体 ，以及使用 dbNSFP 注释单核苷酸变体；对拷贝数变异（CNVs）则通过特定的 CLAMMS 管道进行注释。其次，对 Ambry 队列进行临床下一代测序（NGS），通过多基因 panel 检测识别 NF1 的致病或可能致病的 PVs，并采用 Sanger 测序对部分区域进行验证 。此外，还从电子健康记录（EHR）中提取疾病诊断和程序计费代码，进行全基因组关联研究（PheWAS），以探究 NF1 PVs 与各种表型的关联 。
下面来看具体的研究结果：
- 患者临床特征：研究评估了 4 例偶然诊断出 NF1 PVs 的患者，全面的身体检查、病史和家族史显示，他们中无人符合 NF1 诊断标准，这与该疾病报道的完全外显率相悖。
- NF1 PVs 频率：在 PMBB 队列中，发现 58 人携带 NF1 PVs，患病率为 1/752（0.13%） ；Ambry 队列中，281 人携带 NF1 PVs，患病率为 1/432（0.24%），均远高于以往报道的 NF1 患病率。
- 临床诊断情况：在 PMBB 队列中，58 名 NF1 PVs 携带者中仅 23 人（39.7%）有 NF1 诊断；Ambry 队列中，281 名携带者中 152 人（54%）为临床 NF1 患者，129 人（46%）无 NF1 诊断。综合两个队列，48.7% 的 NF1 PVs 变体携带者似乎没有 NF1 诊断。
- 临床评估特征：对 PMBB 队列中 4 名无 NF1 诊断的 PVs 携带者进行详细的病史和身体检查，未发现与 NF1 诊断相符的特征。
- 组间差异分析：Clinical-NF1 组比 PV-Only 组显著年轻；在 PMBB 队列中，Clinical-NF1 组患者自我认定为白人的可能性低于 PV-Only 组。在医学合并症方面，Clinical-NF1 组和 PV-Only 组与总体 PMBB 人群相比有差异，但两组之间无显著差异。在 NF1 PVs 类型上，Ambry 队列中 PV-Only 组全基因缺失显著富集，但在 PMBB 队列中未发现此差异。
- 体细胞嵌合体证据：PMBB 队列中，Clinical-NF1 组 NF1 PVs 的平均 VAF 为 0.47，而 PV-Only 组为 0.29；Ambry 队列中，Clinical-NF1 组平均 VAF 为 0.45，PV-Only 组为 0.35，表明 PV-Only 组体细胞嵌合体发生率较高。此外，研究发现年龄相关过程如克隆性造血（Clonal Hematopoiesis，CH）可能导致体细胞嵌合，但并非唯一原因。
- PheWAS 分析结果：在 PMBB 队列中进行 PheWAS 分析，发现 NF1 PVs 与多种表型相关，包括神经纤维瘤病、良性 / 恶性肿瘤和骨骼差异等。但仅考虑 PV-Only 个体时，未发现显著的疾病关联。
- 恶性肿瘤发生率：在 Ambry 队列中，Clinical-NF1 组和 PV-Only 组的恶性肿瘤发生率均显著高于对照组。PV-Only 组首次癌症诊断年龄显著大于 Clinical-NF1 组和对照组；且 PV-Only 组在卵巢癌、肉瘤、肾上腺癌、中枢神经系统（CNS）癌症和血液系统恶性肿瘤方面的患病风险增加。在多个额外数据集中的分析也证实，Clinical-NF1 组和 PV-Only 组患恶性肿瘤的几率均增加。
研究结论和讨论部分指出，NF1 PVs 的实际患病率比基于临床 NF1 患病率预期的要高得多。体细胞嵌合体、不完全外显和漏诊都对这一高患病率有贡献，其中体细胞嵌合体是主要因素。所有 NF1 PVs，无论是否偶然发现，都与恶性肿瘤发生率增加相关。虽然 PV-Only 组的癌症风险可能比综合征性 NF1 患者中遗传的 / 生殖系 NF1 PVs 低，但仍需重视。此外，研究也存在局限性，如表型数据基于非专门评估 NF1 的临床医生的观察，对 NF1 PVs 的分类可能不准确，研究人群可能存在偏倚等。尽管如此，该研究为 NF1 PVs 的临床解释提供了初步框架，有助于重新认识 NF1 相关疾病，为后续研究和临床诊疗提供了重要方向，也为理解孟德尔疾病基因中生殖系和体细胞嵌合变体的真实频率和致病性奠定了基础 。
