编辑推荐：
这篇综述聚焦晚期前列腺癌。前列腺癌每年致全球超 37.5 万男性死亡，多因对标准治疗产生耐药性。文中探讨了耐药性前列腺癌复杂的细胞表面蛋白组（如 PSMA、B7-H3 等）作为治疗靶点的潜力，还介绍了相关治疗策略及未来发展方向。
晚期前列腺癌现状
前列腺癌一直是严重威胁人类健康的重大疾病，在全球范围内，每年有超过 375,000 名男性因前列腺癌失去生命。当前，大多数前列腺癌相关死亡案例，是由于患者对标准治疗方案产生了耐药性。这一现状促使科研人员不断探索新的治疗方法，以攻克这一难题。
肿瘤细胞表面蛋白组带来的治疗契机
肿瘤细胞表面存在着多样且复杂的蛋白组，即表面蛋白组（surfaceome）。对于耐药性前列腺癌而言，对其表面蛋白组的深入研究，结合药物研发领域的进展，为晚期前列腺癌的治疗开辟了新途径。利用细胞表面蛋白，一方面可以增强药物递送效率，让药物更精准地作用于肿瘤细胞；另一方面，还能激活免疫系统，使其更好地识别和攻击肿瘤细胞。
在前列腺癌的表面蛋白组中，有多种蛋白备受关注。前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）在前列腺癌的发生、发展过程中发挥着重要作用，其在肿瘤细胞表面的高表达，使其成为一个极具潜力的治疗靶点。B7-H3，作为一种免疫调节蛋白，其在前列腺癌细胞表面的异常表达，影响着肿瘤微环境和免疫逃逸，也成为研究的热点之一。六跨膜上皮抗原前列腺 1（six transmembrane epithelial antigen of the prostate 1，STEAP1）参与了肿瘤细胞的代谢和增殖过程，对其深入研究有助于揭示前列腺癌的发病机制和治疗靶点。
此外，δ 样配体 3（delta-like ligand 3，DLL3）、滋养层细胞表面抗原 2（trophoblastic cell-surface antigen 2，TROP2）、前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）、HER3、CD46 和 CD36 等蛋白，同样在前列腺癌的发展进程中扮演着关键角色。这些蛋白的表达调控机制较为复杂，它们在不同患者或同一患者不同肿瘤细胞中的表达存在差异，这种差异即蛋白表达的异质性。这种异质性会影响肿瘤细胞对治疗的反应，也是导致治疗耐药性产生的重要因素之一。
针对表面蛋白组的治疗策略
目前，多种针对前列腺癌表面蛋白组的治疗策略正在临床开发阶段。
- 放射性核素治疗：放射性核素能够与肿瘤细胞表面的特异性蛋白结合，通过发射放射性粒子，对肿瘤细胞进行精准杀伤。利用 PSMA 的特异性，将放射性核素与之结合，使其能够特异性地聚集在表达 PSMA 的前列腺癌细胞处，实现对肿瘤细胞的靶向放疗，在一定程度上减少对正常组织的损伤。
- 抗体 - 药物偶联物（antibody–drug conjugates，ADCs）：ADCs 由抗体、连接子和细胞毒性药物组成。抗体能够特异性识别肿瘤细胞表面的靶点蛋白，如 B7-H3，然后通过连接子将细胞毒性药物运输到肿瘤细胞内部，实现对肿瘤细胞的精准打击。这种治疗方式既利用了抗体的靶向性，又发挥了细胞毒性药物的杀伤作用，提高了治疗效果。
- T 细胞衔接器（T cell engagers）：T 细胞衔接器可以同时结合 T 细胞和肿瘤细胞表面的蛋白，将 T 细胞招募到肿瘤细胞附近，激活 T 细胞的免疫活性，使其能够更好地识别和杀伤肿瘤细胞。通过靶向 TROP2 等蛋白，T 细胞衔接器能够增强免疫系统对前列腺癌细胞的攻击能力。
- 嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T 细胞治疗：CAR - T 细胞治疗是一种新兴的免疫治疗方法。科研人员通过基因工程技术，将能够特异性识别肿瘤细胞表面抗原的 CAR 基因导入 T 细胞中，使 T 细胞具备靶向识别和杀伤肿瘤细胞的能力。针对 PSMA 等靶点的 CAR - T 细胞疗法在临床试验中展现出了一定的疗效，为晚期前列腺癌患者带来了新的希望。
未来发展方向
尽管针对前列腺癌表面蛋白组的治疗取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。在生物标志物开发方面，需要进一步明确哪些蛋白或蛋白组合可以作为可靠的生物标志物，用于预测治疗效果和评估患者预后。这有助于医生为患者制定更加精准的治疗方案。
不同治疗药物的靶点特异性和敏感性存在差异，有些药物可能对某些靶点的识别和结合能力较强，但对其他靶点效果不佳。此外，药物的脱靶效应和毒性也是需要关注的问题。脱靶效应可能导致药物对正常组织产生不良影响，引发一系列副作用，影响患者的生活质量和治疗效果。因此，深入了解各种治疗药物的特性，对于优化治疗方案至关重要。
肿瘤细胞表面靶点的表达并非一成不变，它们会随着肿瘤的发展、治疗过程等因素发生动态变化。而且不同靶点的表达模式存在差异，并非完全重叠。深入研究这些靶点的动态变化和非重叠表达模式，有助于开发出更加有效的联合治疗策略。将针对不同靶点的治疗方法结合起来，可能会产生协同效应，提高对晚期前列腺癌的治疗效果。例如，同时使用针对 PSMA 的放射性核素治疗和针对 B7-H3 的抗体 - 药物偶联物治疗，可能会从不同角度攻击肿瘤细胞，增强治疗效果。
综上所述，对前列腺癌肿瘤细胞表面的研究为晚期前列腺癌的治疗带来了新的希望。随着对各种靶点生物学特性的深入理解，以及对治疗药物靶点特异性、敏感性、脱靶效应和毒性的进一步研究，未来有望开发出更加精准、有效的治疗方案，为前列腺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。
