综述：抗炎干预对老年人抑郁症的治疗和预防作用：一项系统综述和荟萃分析

这篇系统综述和荟萃分析聚焦老年人抑郁症。通过对相关随机对照试验（RCTs）分析发现，抗炎干预对老年人抑郁症有一定治疗和预防效果，ω-3 脂肪酸、植物药或饮食干预效果较突出，但整体证据质量低，未来需更多高质量 RCTs 验证。

　　### 研究背景
抑郁症是一种常见的精神障碍，严重影响患者的生活质量，甚至可能导致自杀。在老年人中，抑郁症的患病率约为 10 - 20%，且随年龄增长而上升。随着全球人口老龄化，老年人抑郁症带来的疾病负担日益加重，成为重要的公共卫生问题。

目前，治疗抑郁症的方法主要包括抗抑郁药物和心理治疗。然而，现有的抗抑郁药物存在诸多不足，如副作用明显、起效慢、疗效有限等。对于老年抑郁症患者，传统抗抑郁药物的疗效更为有限，部分原因可能与大脑的结构和功能变化有关。

近年来，炎症和免疫功能障碍在抑郁症发病机制中的作用受到广泛关注。有研究表明，抑制炎症靶点可能为抑郁症的治疗提供新的方向。同时，衰老常伴随着慢性低度炎症，这种炎症状态与抑郁症之间存在密切联系。对于基线炎症水平升高的抑郁症患者，抗炎干预可能更有助于提高治疗效果。尽管已有一些关于抗炎干预治疗抑郁症的研究，但结果存在争议。此前的系统综述和荟萃分析也存在局限性，如未针对老年人进行专门研究、未评估抗炎方案的预防效果等。因此，有必要对老年人中抗炎干预对抑郁症的潜在益处进行全面研究。

研究方法

1. 文献检索：本研究依据 Cochrane 手册的系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。在 EMBASE、PubMed、Cochrane、PsycINFO 四个电子数据库中进行全面检索，检索时间从数据库建立至 2024 年 11 月 18 日。检索词包括 “depression 或 depress*”“aged 或 aging 或 elder或 geriatri或 geronto或 senior”“antiinflammatory或 NSAID 或 COX - 2 或 “cytokine inhibito” 或 glucocorticoid 或 statin * 或 minocycline 或 Omega - 3” 等。同时，还检索了相关系统综述和荟萃分析的参考文献列表，且不限语言。
2. 研究选择：由两名独立研究者（H. Gong 和 W. - J. Su）筛选研究。首先去除重复文献，然后通过标题 / 摘要筛选出可能相关的研究进行全文审查。若存在分歧，则通过达成共识解决。纳入标准为：年龄 55 岁及以上的老年人；报告了抑郁症相关评分或发病率；采用抗炎干预的单药治疗或联合治疗；设有安慰剂或积极对照组。排除标准包括：仅以摘要形式发表或数据不足的研究；参与者少于 20 人的研究；纳入双相抑郁障碍患者的研究；存在重叠数据的多项研究中，仅选择信息最丰富或样本量最大的研究。
3. 数据提取：两名研究者（H. Gong 和 W. - J. Su）根据预定义的数据提取表，从纳入的 RCTs 中独立提取数据。提取的信息包括第一作者姓氏和文献发表日期、研究开展国家、参与者数量、年龄、性别、疾病和合并症情况、干预和对照条件、治疗持续时间以及评估抑郁症严重程度的方法。提取的数据由另一位作者评估，若两名研究者之间存在分歧，则通过与另一位作者讨论解决。
4. 质量评估：采用 Cochrane 手册（5.1.0 版，2011 年）的偏倚风险工具评估研究的偏倚风险。从随机序列生成、分配隐藏、参与者和研究人员的盲法、结局评估的盲法、不完整的结局数据、选择性报告和其他偏倚七个领域对纳入的 RCTs 进行质量评估。若五项或更多领域被评估为低偏倚风险，且其他项目被评估为低或未知偏倚风险，则该研究为高质量研究；若有一个或多个领域被评为高偏倚风险，则该研究为低质量研究；不符合上述两种标准的研究被认为质量不明确。若存在分歧，通过与第三位研究者（S. - L. Deng）讨论解决。
5. 结局指标：主要结局指标为老年人抑郁症的治疗效果和预防效果。测量抗炎药物疗效时，汇总确诊抑郁症患者从基线到试验结束时抑郁症状评分的总体平均变化。评估预防效果时，考虑终点时符合抑郁症诊断标准的参与者比例。为确定抑郁症状的严重程度，从多个报告的评定量表中提取评分数据，如老年抑郁量表（GDS）、流行病学研究中心抑郁量表（CES - D）、汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）、贝克抑郁自评量表（BDI）、抑郁自评量表（SDS）、患者健康问卷（PHQ）和蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）。若单个纳入试验采用多个标准化评定量表，则根据所有纳入研究的使用频率和一致性，按预定义的层次结构选择数据。次要结局指标包括心理健康质量（通过生活质量简表 SF 测量）、缓解率（原始试验中提供）、全因停药率和不良反应（由于原始数据有限未呈现）。
6. 数据合成与分析：在适用的情况下，使用 RevMan 软件（5.4 版，Cochrane 协作网，英国牛津）对可比试验的数据进行统计分析。当每个比较有两项或更多试验的数据时，进行荟萃分析。将有两个或更多干预组的试验拆分为两个与对照组参与者数量相同的比较。没有必要数据的研究不纳入相应的定量分析。对于连续变量，采用逆方差分析方法估计每个试验的标准化均数差（SMD）和 95% 置信区间（CI）。若原始研究未提供抑郁症状从基线到终点变化的标准差（SD），则根据 Cochrane 手册推荐的公式计算，采用 0.6 的全局估计值估计 SD。对于二分变量，计算合并优势比（OR）和 95% CI，以评估抑郁症的发病率、缓解率和全因停药率。使用 Z 检验评估汇总 OR 的统计学意义。通过 Cochrane 的x2检验和I2统计量评估试验间的异质性，当I2≥50%或p≤0.1时，认为存在显著异质性。考虑到不同抗炎方案和评估工具可能导致的异质性，所有荟萃分析均采用更保守的随机效应模型。此外，还进行了亚组分析、敏感性分析、Meta 回归分析，并通过漏斗图评估潜在的发表偏倚，利用推荐分级、评估、制定与评价（GRADE）框架评估主要结局的证据质量。

研究结果

1. 研究选择：文献检索共获得 3116 条引用，去除重复文献后，2644 条记录进行标题和 / 或摘要筛选，进一步对 136 项研究进行全文鉴定，最终 31 项 RCTs 符合标准纳入本荟萃分析。其中一项研究同时报告了抑郁症状评分变化和治疗后严重抑郁症状患者数量，被纳入抑郁症治疗和预防的荟萃分析。
2. 纳入研究的特征：纳入的 28 项研究发表于 1997 年至 2023 年，来自多个国家。总样本包括 28,727 名参与者，女性占 51.48%。大多数研究纳入年龄 60 岁及以上的参与者，部分研究纳入平均年龄超过 60 岁的参与者以扩大样本量。11 项研究的参与者被诊断为抑郁症。研究涉及的抗炎干预类型包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、ω - 3 脂肪酸（FA）、植物药或饮食干预、他汀类药物和地塞米松等，多数研究采用安慰剂作为对照组。部分研究还报告了生活质量和不良反应等结果。
3. 偏倚风险：评估结果显示，19 项研究（61.2%）偏倚风险低，6 项研究（19.4%）偏倚风险不明确，6 项研究（19.4%）因存在实施偏倚和损耗偏倚被归类为高偏倚风险。总体而言，大多数纳入的 RCTs 被评为高质量研究。
4. 抗炎治疗对老年人抑郁症的治疗效果：在诊断为抑郁症的老年患者研究中，多数（9 项试验）以安慰剂为对照组。与安慰剂组相比，接受抗炎干预的老年患者抑郁症状评分显著降低（SMD=?0.57，95% CI=?0.98 至 - 0.15，p=0.008），但 9 项研究间存在显著异质性（I2=92%，p<0.00001）。与积极对照组（舍曲林、生育酚或曲马多和对乙酰氨基酚）相比，抗炎组患者的抑郁严重程度相似（SMD=0.80，95% CI=?0.30 至 1.89，p=0.15），3 项研究间异质性显著（I12=90%，p<0.0001）。在基线时未患抑郁症的 16,505 名参与者的 15 项研究中，与安慰剂组相比，接受抗炎干预的老年人抑郁评分有降低趋势（SMD=?0.07，95% CI=?0.16 至 0.01，p=0.09），但存在显著异质性（I2=65%，p=0.0002）。敏感性分析结果与原始分析相似，但 Ness 等和 Jean - Pierre 等的两项 RCTs 除外。
5. 抗炎干预对老年抑郁症的预防效果：31 项试验中有 7 项报告了治疗结束时的抑郁症病例数，汇总分析表明，抗炎治疗与安慰剂在抑郁症发病率上存在中度但不显著的差异（OR=0.73，95% CI=0.50 至 1.05，p=0.09），该效应估计基于 12,961 名受试者，采用随机效应模型（I12=69%，p=0.003）。敏感性分析结果与原始分析相似，仅一项异常 RCT 除外。
6. 亚组分析：由于预防数据有限，仅对治疗效果进行亚组分析。基于抗炎治疗类型的亚组分析显示，NSAIDs 对抑郁症状严重程度的变化未显示出抗抑郁效果（SMD=?0.09，95% CI=?0.27 至 0.08，p=0.28），且研究间存在显著异质性（I2=72%，p=0.003）。ω - 3 FA 在抗抑郁效果方面优于安慰剂（SMD=?0.14，95% CI=?0.27 至 - 0.02，p=0.03），但敏感性分析表明结果可能受部分研究的影响。植物药或饮食干预可使抑郁症状评分有中度但显著的改善（SMD=?0.86，95% CI=?1.58 至 - 0.13，p=0.02），但研究间异质性显著（I12=95%，p<0.00001），且敏感性分析可能显著改变结果。单一研究中，洛伐他汀未显示出显著的抗抑郁效果（SMD=?0.08，95% CI=?0.33 至 0.16，p=0.51）。
7. 心理健康质量：6 项研究收集了心理健康质量变化的数据，荟萃分析显示，抗炎治疗组和安慰剂组在心理健康质量评分变化上无差异（SMD=0.04，95% CI=?0.15 至 0.23，p=0.69），但试验间异质性高（I2=77%，p=0.0006）。
8. 缓解率：仅有两项研究提供了对抗炎治疗有反应的参与者数量，汇总结果表明两组缓解率相似（OR=1.74，95% CI=0.79 至 3.81，p=0.17），由于干预和治疗持续时间的不同，采用随机效应模型。
9. 全因停药率：分析全因停药率发现，对照组和抗炎干预组总体全因停药率相当（OR=0.99，95% CI=0.95 至 1.04，p=0.75），各亚组（包括 NSAID、ω - 3 FA、植物药或饮食干预、他汀类、莫达非尼和地塞米松）也有类似结果。
10. Meta 回归分析：Meta 回归分析结果显示，大多数因素对主要结局指标和心理健康质量的抗炎干预效果无显著影响。但年龄和偏倚风险影响老年抑郁症患者中抗炎干预与安慰剂组相比的抗抑郁效应大小，国家影响老年非抑郁症患者中抗炎干预的效果。抗炎干预似乎对年轻的老年抑郁症患者更有效，但还需更多证据来明确年龄对抗炎治疗效果的影响。
11. 发表偏倚和 GRADE 评估：对基线时未患抑郁症的老年人中抗炎干预与安慰剂效果的发表偏倚评估显示，漏斗图呈显著不对称（p=0.035），表明发表偏倚不容忽视。GRADE 评估结果显示，在评估抗炎干预与安慰剂在老年抑郁症患者和非抑郁症患者中的抗抑郁效果时，证据确定性低，主要归因于分配隐藏不足、异质性大、发表偏倚、参与者和结局评估者未设盲等。在评估老年抑郁症患者中抗炎干预与积极对照相比的抗抑郁效果时，证据确定性被评为极低，原因包括研究设计的局限性、显著异质性和样本量小。考虑到健康老年人的合并症和潜在疾病，在评估抗炎干预对基线时未患抑郁症的老年人的抗抑郁和预防效果时，对证据进行了升级。

讨论

本荟萃分析全面总结了目前关于老年人抑郁症抗炎干预治疗和预防的研究数据。结果表明，抗炎干预对有或无抑郁障碍的老年人可能比安慰剂更有益，但证据质量低或极低，可能限制其在临床实践和指南制定中的应用。与年轻成人抑郁症患者不同，老年人中 ω - 3 脂肪酸和植物药或饮食干预显示出一定的抗抑郁效果，而 NSAIDs 和他汀类药物效果不明显。这可能与抑郁症的严重程度有关，严重抑郁症患者的炎症活动可能更高，更能从经典抗炎药物中获益。

本研究首次对老年人抑郁症抗炎干预的预防效果进行评估，发现接受抗炎干预的老年人患抑郁症的可能性可能较低，但该结果的稳健性还需进一步验证。亚组分析虽表明 ω - 3 脂肪酸和植物药或饮食干预能改善老年人抑郁症状，但效果幅度较小，且敏感性分析显示结果可能受部分研究影响，未来需高质量、大样本的 RCTs 进一步验证。

在心理健康质量方面，抗炎干预和对照条件效果相当。可能原因包括参与者的慢性合并症影响、试验数量较少以及部分研究仅关注心理健康质量而未对身体功能进行汇总分析。在缓解率方面，由于样本量小和采用积极对照等原因，抗炎干预对老年抑郁症患者的缓解率无积极影响，未来研究需采用公认的定义揭示缓解率。

本研究还存在一些局限性。纳入的研究中参与者平均年龄大于 60 岁，可能导致结果高估或低估；尽管均为 RCTs，但基线抑郁评分可能不同，且多数研究通过GDS>5分评估抑郁症状，结果可能更适用于老年轻中度抑郁症，对重度抑郁症的疗效有待验证；大多数分析存在显著异质性，无法通过亚组分析或敏感性分析有效避免；缺乏数据确定抗炎干预对不同基线炎症水平老年人的疗效差异；抗炎治疗的分类尚属临时，如 “植物药或饮食干预” 中的干预措施存在异质性。

总体而言，本研究为老年人抑郁症的治疗和预防提供了新视角，抗炎方案可能是一种潜在选择。未来需进一步评估抗抑郁药与 ω - 3 脂肪酸、植物药或饮食干预联合治疗的效果，开展更多高质量 RCTs 以明确哪种植物药或饮食干预、ω - 3 脂肪酸的何种比例最适合老年人，以及如何调整抗炎方案以达到治疗或预防目的。同时，应关注抗炎干预的病理生理机制，确定潜在的炎症生物标志物，如 C 反应蛋白（CRP），并在研究中报告常见炎症标志物的详细变化，以提高研究质量和可信度，推动抑郁症的精准治疗。