综述：IL-1β+巨噬细胞与癌症致病性炎症的调控

本文聚焦于白细胞介素（IL）-1β+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这类细胞在人类癌症中普遍存在，参与肿瘤促炎、免疫逃逸等过程。文中探讨其分子机制、空间作用及功能特性，为癌症免疫治疗中针对 IL-1β 等的临床试验设计提供思路，值得一读。

　　

一、引言

在肿瘤的复杂世界里，肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment）就像一个神秘的 “小宇宙”，其中细胞种类繁多、相互作用复杂。随着单细胞分析技术的发展，科学家们逐渐揭开了这个 “小宇宙” 的神秘面纱，发现肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）存在多个不同的亚群。在这些亚群中，白细胞介素（Interleukin，IL）-1β⁺TAMs 因其独特的作用脱颖而出，成为了研究热点。

二、IL-1β⁺TAMs 的特征与分布

1. 独特的基因表达程序：IL-1β⁺TAMs 拥有一套与众不同的炎症基因表达程序。它们高表达炎症反应和组织修复相关基因，但在刺激细胞毒性免疫方面却能力有限。在多种人类癌症中，都能频繁检测到这类细胞的身影。通过对大量癌症患者样本的单细胞测序分析发现，IL-1β⁺TAMs 在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等常见癌症组织中均有分布。而且，研究表明，肿瘤组织中 IL-1β⁺TAMs 的含量与患者预后密切相关。当肿瘤内 IL-1β⁺TAMs 数量较多时，患者往往预后较差，这意味着它们在肿瘤的发展进程中扮演着重要角色。
2. 细胞起源：IL-1β⁺TAMs 大多来源于浸润的单核细胞。单核细胞在肿瘤微环境中受到各种信号的刺激，逐渐分化为具有特定功能的 IL-1β⁺TAMs。在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞会释放一系列趋化因子，吸引血液循环中的单核细胞向肿瘤组织迁移。这些单核细胞到达肿瘤组织后，在肿瘤微环境中的细胞因子、代谢产物等因素影响下，开始分化。研究发现，它们与促血管生成和缺氧相关的 SPP1⁺TAMs 在发育和功能上存在紧密联系。在缺氧的肿瘤微环境中，IL-1β⁺TAMs 和 SPP1⁺TAMs 会相互协作，共同促进肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移创造有利条件。

三、IL-1β⁺TAMs 在肿瘤微环境中的作用

1. 构建致病性炎症微环境：IL-1β⁺TAMs 是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中致病性炎症微环境的核心要素，甚至可能是组织者。它们与肿瘤细胞、基质细胞以及其他免疫细胞相互作用，共同构建了一个有利于肿瘤生长的炎症微环境。IL-1β⁺TAMs 会分泌大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、白细胞介素 6（IL-6）等。这些炎症因子一方面可以直接促进肿瘤细胞的增殖和迁移，另一方面还能抑制免疫细胞的抗肿瘤活性，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。肿瘤细胞在 IL-1β⁺TAMs 分泌的炎症因子刺激下，会加快细胞周期进程，增强自身的侵袭能力；同时，这些炎症因子会抑制 T 细胞的活化和增殖，使免疫系统难以识别和清除肿瘤细胞。
2. 影响远处组织的功能：IL-1β⁺TAMs 并不局限于在肿瘤局部发挥作用，它们还能与骨髓中的细胞进行长距离相互作用。在肿瘤的发生、发展以及治疗过程中，IL-1β⁺TAMs 会通过分泌细胞因子等方式影响骨髓的造血作用和全身的系统免疫。在肿瘤初期，IL-1β⁺TAMs 分泌的某些因子会促使骨髓中的造血干细胞向有利于肿瘤生长的免疫细胞分化，如产生更多的髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs），这些 MDSCs 会进一步抑制免疫系统对肿瘤的攻击。在肿瘤治疗阶段，IL-1β⁺TAMs 的存在可能会影响化疗药物的疗效，它们分泌的因子会干扰骨髓中正常造血干细胞的功能，导致患者出现造血功能抑制等不良反应。

四、IL-1β⁺TAMs 在癌症治疗中的意义

1. 作为治疗靶点的潜力：由于 IL-1β⁺TAMs 在肿瘤的发生、发展中起着关键作用，它们成为了癌症治疗的潜在靶点。针对 IL-1β⁺TAMs 的治疗策略可以从多个方面展开。可以研发针对 IL-1β 的单克隆抗体，阻断 IL-1β 的信号传导，从而抑制 IL-1β⁺TAMs 的功能。也可以通过调节肿瘤微环境中的其他信号通路，间接影响 IL-1β⁺TAMs 的分化和功能。一些研究尝试使用小分子抑制剂来抑制与 IL-1β⁺TAMs 活化相关的激酶，观察到了肿瘤生长受到抑制的现象。这表明针对 IL-1β⁺TAMs 的治疗策略具有一定的可行性和前景。
2. 对临床试验设计的启示：深入了解 IL-1β⁺TAMs 在肿瘤发生、发展、转移以及治疗过程中的生物学特性，对于设计和解释针对 IL-1β 和其他炎症因子的癌症免疫治疗临床试验具有重要意义。在设计临床试验时，需要考虑 IL-1β⁺TAMs 在不同肿瘤类型、不同疾病阶段的分布和功能差异。对于早期肿瘤患者和晚期肿瘤患者，IL-1β⁺TAMs 的数量和功能可能存在很大不同，因此在选择治疗药物和确定治疗方案时需要区别对待。在评估临床试验结果时，也需要综合考虑 IL-1β⁺TAMs 对治疗效果的影响，不能仅仅关注肿瘤的大小变化等传统指标，还需要关注免疫细胞功能、炎症微环境改变等相关指标，以便更全面地评估治疗效果。

五、总结与展望

IL-1β⁺TAMs 在癌症的发展进程中扮演着重要角色，它们不仅参与构建肿瘤微环境中的致病性炎症微环境，还影响着远处组织的功能，对癌症的发生、发展、转移以及治疗效果都有着深远影响。目前，虽然针对 IL-1β⁺TAMs 的研究取得了一定进展，但仍有许多未知等待探索。未来的研究可以进一步深入探究 IL-1β⁺TAMs 的分化调控机制，寻找更精准的治疗靶点。也需要加强对不同肿瘤类型中 IL-1β⁺TAMs 的异质性研究，以便为个性化治疗提供更有力的依据。相信随着研究的不断深入，针对 IL-1β⁺TAMs 的治疗策略将为癌症患者带来新的希望，推动癌症免疫治疗领域取得更大的突破。