综述：非他汀类降脂疗法在动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防中的作用

本文系统综述了非他汀类降脂药物在ASCVD一级预防中的循证依据，聚焦他汀不耐受或LDL-C未达标的高危患者群体。作者详细分析了依折麦布、PCSK9抑制剂（如evolocumab/alirocumab）、inclisiran、贝派地酸等药物的作用机制（如NPC1L1抑制、PCSK9-mAb靶向降解）、临床疗效（LDL-C降幅18%-62%）及心血管结局改善证据（如CLEAR Outcomes试验中贝派地酸使主要终点风险降低13%），为临床实践提供了基于风险分层的个体化治疗策略。

　　

引言

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是美国男性和女性发病和死亡的首要原因。尽管心血管（CV）死亡率在过去几十年持续下降，但2019-2022年间却逆转上升9.3%，尤其在35-54岁年轻人和黑人群体中最为显著。这一趋势凸显一级预防的紧迫性。低密度脂蛋白（LDL）颗粒是动脉内膜中主要的致粥样硬化因子，而他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶降低LDL-C，在随机临床试验中显著减少CV事件。然而，约30%患者因他汀不耐受（如肌病）无法达到指南推荐的LDL-C目标（如<100 mg/dL），非他汀疗法为此类人群提供了关键替代方案。

依折麦布

作为选择性胆固醇吸收抑制剂，依折麦布通过结合小肠NPC1L1蛋白减少胆固醇吸收，间接上调肝LDL受体表达。单药可降低LDL-C 18%，与他汀联用额外降幅达25%。EWTOPIA-75试验显示，75岁以上无ASCVD患者使用依折麦布可使主要复合终点（心源性死亡、心梗、血运重建或卒中）风险降低34%（HR 0.66）。SHARP试验中，慢性肾病患者联用依折麦布与他汀5年随访期CV事件减少17%，支持其在特殊人群中的获益。

PCSK9单克隆抗体

PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9介导的LDL受体降解，显著增强LDL清除。Evolocumab（140 mg/2周）和alirocumab（75-150 mg/2周）可使LDL-C额外降低45-62%，且耐受性良好（仅轻微注射部位反应）。SPIRE-2试验中，基线LDL-C>100 mg/dL的高危患者使用bococizumab（因抗体问题未上市）12个月时主要终点风险下降21%（HR 0.79）。正在进行的VESALIUS-CV试验将评估evolocumab对无心梗/卒中但伴动脉粥样硬化或高危糖尿病患者的CV结局影响，结果备受期待。

Inclisiran

这款靶向PCSK9的siRNA药物通过RNA干扰机制长效抑制PCSK9合成，每6个月皮下注射一次即可维持LDL-C降低50%。ORION-11亚组分析显示，203名高危一级预防患者使用inclisiran后LDL-C降幅达43.7%。基于此，FDA于2023年批准其用于 heterozygous FH或10年ASCVD风险>20%的他汀耐受不佳患者。ORION-4和VICTORION-1-PREVENT两项大型结局试验将进一步验证其预防价值。

贝派地酸

作为ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，贝派地酸在肝脏特异性激活，规避了他汀的肌肉副作用。CLEAR Outcomes试验纳入13,970名他汀不耐受患者，贝派地酸组LDL-C降低21%，4年随访期主要终点（CV死亡、心梗、卒中或血运重建）绝对风险降低1.6%（ARR 1.6%，NNT=63）。亚组分析中，4,000名一级预防患者风险下降32%（HR 0.68），但需警惕高尿酸血症和痛风风险。

其他疗法

• 胆汁酸螯合剂：如考来烯胺通过阻断胆汁酸肠肝循环降低LDL-C 15-25%，但胃肠副作用限制其应用。LRC-CPPT试验显示其可使冠心病风险降低19%。
• 贝特类：虽降低甘油三酯25-55%，但PROMINENT试验证实其未能改善糖尿病患者CV结局。
• IPE（二十碳五烯酸乙酯）：REDUCE-IT试验中4g/日IPE使高危患者主要终点风险降低25%，而EPA+DHA复方制剂STRENGTH试验未显示获益，提示EPA纯度可能关键。

结论

2018 AHA/ACC指南建议对LDL-C≥190 mg/dL或40-75岁糖尿病/高风险患者启动他汀治疗，若LDL-C持续≥100 mg/dL需考虑非他汀药物。贝派地酸、依折麦布和PCSK9抑制剂分别通过不同通路（如ACLY抑制、NPC1L1阻断、LDL受体回收增强）实现协同降脂。临床选择需综合患者偏好、成本（如Medicare覆盖inclisiran但限制PCSK9-mAb）和风险分层（如CAC评分≥100 AU者优先依折麦布）。未来研究需进一步明确非他汀药物在亚临床动脉粥样硬化人群中的长期获益，以优化ASCVD防控格局。