S1PR1 受体在多种人类癌症中的生物信息学探索及其临床意义 —— 为癌症精准诊疗开辟新方向

为探究 S1PR1（鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体 1）在癌症中的作用机制，研究人员开展了对其在不同癌症中的表达、突变、修饰及免疫浸润的研究。结果发现 S1PR1 在多种癌症中存在差异表达等现象，这为癌症诊疗提供了新的潜在靶点和生物标志物。

　　在全球范围内，癌症始终是威胁人类生命健康的重大疾病。尽管在早期诊断和治疗方面已取得不少进展，但癌症的高发病率和死亡率依旧给公共卫生带来巨大挑战。2020 年，全球预估有 1930 万新增癌症病例，近 1000 万人因癌症离世。癌症的发展和恶化是一个极为复杂的过程，涉及遗传、表观遗传以及环境等多种因素，这些因素相互作用，共同推动肿瘤的起始、生长和转移。

近年来，随着分子生物学和生物信息学的蓬勃发展，科学家们得以深入探究癌症背后的分子机制，尤其是识别那些在肿瘤发展、恶化和治疗耐药性中起关键作用的分子，如受体和信号蛋白等。对这些分子的研究为癌症的早期诊断和个性化治疗提供了全新视角和潜在靶点。

在众多关键分子中，S1PR1（鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体 1）作为一种 G 蛋白偶联受体，具有重要的生物学功能。它能被生物活性脂质介质鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）激活，进而参与血管生成、淋巴细胞迁移以及维持血管完整性等多种细胞过程。此前研究表明，S1P-S1PR1 信号轴在心血管功能和免疫系统调节方面至关重要，不过其在癌症生物学中的具体作用尚不明晰，不同类型癌症中 S1PR1 的表达和功能也引发了越来越多的研究关注。

肿瘤微环境（TME）是影响肿瘤生长和转移的关键因素，它由癌细胞、基质细胞、免疫细胞以及细胞外基质成分等构成。TME 不仅为肿瘤生长和转移提供物理环境，还能通过细胞间相互作用调节免疫逃逸和治疗耐药性。癌症相关成纤维细胞（CAFs）和 γδ T 细胞是 TME 的重要组成部分，CAFs 可通过分泌细胞因子和重塑细胞外基质促进肿瘤生长、侵袭和转移，γδ T 细胞则在免疫监视和调节肿瘤免疫反应中发挥关键作用。S1PR1 在 TME 中的作用也备受关注，但其与 CAFs 或 γδ T 细胞之间是否存在直接联系尚不明确，亟待进一步探索。

为深入了解 S1PR1 在癌症中的作用，江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）、南昌人民医院（南昌医学院附属医院）以及南昌大学医学院的研究人员开展了一项系统性研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员运用了多种关键技术方法：从 NCBI 数据库获取 S1PR1 的核酸和蛋白质序列数据，借助 Pfam 数据库分析蛋白质结构域的保守性；利用 Clustal Omega 工具进行多物种序列比对，通过 MEGA-X 构建系统发育树评估 S1PR1 的进化关系；运用 Human Protein Atlas（HPA）和 GTEx 公共数据库评估 S1PR1 在正常人体组织中的表达模式；整合 TCGA 和 GTEx 数据库，分析 S1PR1 在多种癌症中的表达情况，并借助 GEPIA2 工具探究其与癌症病理分期的关联；借助 cBioPortal、MethSuv 工具和 CPTAC 数据库，分别分析 S1PR1 的突变、甲基化和磷酸化情况；利用 TIMER2.0 计算 S1PR1 表达与肿瘤微环境中免疫细胞浸润的相关性。

研究结果如下：

1. S1PR1 的多物种保守性及在癌症中的表达差异：研究发现 S1PR1 的主要结构域 7tm_1 在人类、黑猩猩和恒河猴等物种中具有高度序列保守性。S1PR1 在正常人体组织中广泛表达，在脂肪组织、乳腺和肺中表达较高。在癌症方面，S1PR1 在膀胱癌（BLCA）和乳腺癌（BRCA）中表达显著降低，在肾细胞癌（KIRC）、甲状腺癌（THCA）和急性髓细胞白血病（LAML）中表达显著升高，且在部分癌症的不同病理分期中表达也存在显著变化。
2. S1PR1 基因表达对不同癌症患者生存预后的影响：通过 GEPIA2 工具分析 TCGA 数据库数据发现，在 BLCA、间皮瘤（MESO）和胃癌（STAD）等癌症中，S1PR1 高表达的患者生存时间较短；而在 KIRC 和头颈部癌（HNSC）中，S1PR1 低表达的患者生存时间较短。此外，在多种癌症中，S1PR1 高表达的患者无病生存期（DFS）更长。
3. S1PR1 基因突变对不同癌症生物学特性和患者预后的潜在影响：使用 cBioPortal 分析发现，子宫内膜癌、非小细胞肺癌和卵巢上皮癌等存在较高的 S1PR1 基因突变频率。S1PR1 的 P196L/S 错义突变发生在关键结构域，可能破坏其与 G 蛋白的相互作用，影响信号转导。不过，突变组和非突变组在总生存期（OS）、DFS、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFS）方面无显著差异。研究还发现 S1PR1 表达与肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）呈负相关。
4. S1PR1 基因甲基化模式及其在 KIRC 预后中的潜在临床意义：多种癌症存在 S1PR1 甲基化差异，在肾透明细胞癌（KIRC）中尤为明显。对 KIRC 中 cg25012864 甲基化位点的研究发现，其高甲基化水平与患者较长生存期显著相关，且该甲基化水平受肿瘤特异性生物学因素影响更大，受年龄、性别等人口统计学因素影响较小。
5. 不同肿瘤类型中 S1PR1 磷酸化位点的多样性及其潜在生物学意义：借助 PhosphositePlus 工具和 CPTAC 数据库数据，研究人员发现 S1PR1 存在多个磷酸化位点，在多形性胶质母细胞瘤和肾透明细胞癌中，其磷酸化水平明显高于正常组织，这些变化可能影响 S1PR1 的信号传递能力，进而影响肿瘤进展。
6. 肿瘤微环境免疫浸润中 S1PR1 的分析：成纤维细胞和 γδ T 细胞的双重作用：利用 TIMER2.0 平台和多种算法研究发现，在大多数癌症类型中，S1PR1 高表达与 CAF 浸润呈强正相关，在睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）、结肠腺癌（COAD）和 HPV 阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSC-HPV-）中相关性尤为显著，这表明 S1PR1 可能通过调节 CAFs 促进肿瘤进展。在胆管癌（CHOL）中，S1PR1 表达与 γδ T 细胞浸润呈显著正相关，可能有助于触发抗肿瘤效应；而在直肠腺癌（READ）中，二者呈强负相关，提示 S1PR1 可能抑制 γδ T 细胞介导的免疫反应，促进肿瘤进展。

研究结论和讨论部分指出，该研究系统地揭示了 S1PR1 在多种癌症中的表达、突变、甲基化和磷酸化存在显著差异，这凸显了其作为癌症诊断和治疗靶点的潜力。S1PR1 在不同癌症中的不同表达水平，暗示其在癌症进展中具有多样的作用。S1PR1 与 TME 中细胞的相互作用表明，它可能对免疫调节和癌症发展产生重要影响。这些发现为深入理解 S1PR1 在癌症中的多功能作用提供了新视角，为改进癌症诊断和治疗策略奠定了基础，也为进一步的机制研究和肿瘤学应用提供了方向。不过，该研究也存在一定局限性，主要依赖公共数据库，部分癌症活检或患者群体可能未得到充分体现，结论基于生物信息学预测，还需湿实验进行验证。未来需通过体外和体内实验进一步明确 S1PR1 影响 TME 的具体机制，扩大研究规模和患者来源，以更好地探究 S1PR1 在全球癌症治疗中的作用。