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为探究父母 Kmo 基因型对后代神经发育的影响，研究人员以 Kmo 基因杂合（HET-Kmo）小鼠为模型，研究其对犬尿氨酸途径（KP）生化、睡眠行为等的影响。结果发现 HET-Kmo 小鼠后代出现性别特异性行为差异。该研究为理解神经发育障碍提供新视角。
在神经发育的奇妙世界里，基因与环境相互交织，共同谱写着生命的乐章。然而，目前对于父母基因如何影响孩子神经发育，尤其是在性别差异方面，我们的了解还十分有限。许多神经发育障碍，如自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、精神分裂症和双相情感障碍等，不仅具有很强的遗传成分，而且在临床表现上存在明显的性别差异 。例如，自闭症和 ADHD 在男性中更为常见，而女性在精神分裂症中可能出现更严重的情感症状。同时，犬尿氨酸途径（KP）代谢异常与这些神经发育疾病紧密相关，其中 Kynurenine 3-monooxygenase（KMO）作为 KP 中的关键酶，其功能变化可能对神经发育产生重要影响。但 KMO 基因在父母遗传中对后代神经生物学结果的作用机制，却如同隐藏在迷雾中的宝藏，等待着科学家们去挖掘。
为了揭开这层神秘的面纱，来自美国南卡罗来纳大学医学院等机构的研究人员开展了深入研究。他们利用 Kmo 基因杂合（HET-Kmo）小鼠模型，模拟人类携带风险相关 Kmo 单核苷酸多态性（SNP）时部分功能缺失的情况，探究父母 Kmo 基因型对后代行为的影响。研究结果发表在《Biology of Sex Differences》杂志上，为我们理解神经发育障碍的发病机制提供了新的线索。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在动物实验方面，使用野生型（WT-Control）C57Bl/6J 小鼠和转基因 Kmo 基因敲除小鼠进行繁殖，获得不同基因型的小鼠用于实验。基因分型技术用于确定小鼠的基因型，通过 PCR 扩增和琼脂糖凝胶电泳来检测基因的存在或缺失。同时，运用生化分析技术测定大脑 KMO 活性、3-Hydroxykynurenine（3-HK）、犬尿喹啉酸（KYNA）等物质的含量；睡眠研究中，通过手术植入带有脑电图（EEG）和肌电图（EMG）电极的遥测发射器来监测小鼠的睡眠情况；还利用线粒体呼吸实验评估线粒体功能；行为学实验则采用 Barnes 迷宫、高架零迷宫等范式来测试小鼠的学习、记忆、焦虑等行为。
研究结果主要分为以下几个方面：
- Kynurenine 途径的变化：与 WT-Control 小鼠相比，HET-Kmo 小鼠大脑中 KMO 活性降低，KYNA 水平升高，这表明 HET-Kmo 小鼠大脑中 KP 代谢发生了改变。
- 睡眠行为的改变：HET-Kmo 小鼠在睡眠方面出现明显异常。在白天，HET-Kmo 小鼠的非快速眼动（NREM）睡眠时间减少，清醒时间增加，并且睡眠状态转换频繁。同时，其睡眠脑电图（EEG）的频谱功率也发生变化，REM 睡眠时的 theta 功率降低，NREM 睡眠时的 delta 功率增强。
- 线粒体呼吸的变化：在 HET-Kmo 雌性小鼠中，海马体线粒体呼吸出现底物特异性变化。Complex II-linked State 3 呼吸降低，而基底呼吸和 ADP 刺激的呼吸升高。同时，线粒体电子传递链（ETC）亚基蛋白水平也发生改变，如 Complex V 的 ATP5A 亚基蛋白水平升高。
- 母乳成分的变化：HET-Kmo 母亲的母乳中，犬尿氨酸水平显著升高，这意味着后代在出生后的早期发育阶段可能接触到更多的犬尿氨酸。
- 后代行为的性别特异性差异：在行为学测试中，来自 HET-Kmo 父母的野生型后代表现出明显的性别特异性行为差异。雌性后代在 Barnes 迷宫测试中，空间学习能力受损，错误增多，更多地采用随机搜索策略；在高架零迷宫测试中，探索行为减少，焦虑样行为增加；睡眠方面，NREM 睡眠时间减少，delta 功率增强。而雄性后代在 Barnes 迷宫的反转学习测试中表现出认知灵活性受损，但在睡眠和焦虑相关行为上与对照组无明显差异。
综合研究结论和讨论部分，该研究表明父母 Kmo 基因型可通过遗传养育效应影响后代性别特异性认知和行为特征的发展。HET-Kmo 小鼠的表型变化，包括大脑生化、睡眠行为、线粒体功能和母乳成分等方面的改变，可能是导致后代行为差异的重要因素。尽管雄性和雌性后代都受到父母 Kmo 基因型的影响，但表现出不同的行为模式。雄性后代可能由于完整的 NREM 睡眠结构或增强的前额叶 - 海马同步性，在某些方面表现出一定的恢复能力；而雌性后代则更容易受到影响，出现明显的认知和睡眠障碍。
这项研究具有重要的意义。它不仅揭示了父母基因对后代神经发育影响的新机制，强调了遗传和环境因素在塑造后代表型中的相互作用，而且为进一步理解神经发育障碍的性别特异性易感性提供了理论基础，有助于开发更具针对性的干预措施和治疗方法，为改善神经发育障碍患者的生活质量带来了新的希望。
