芦丁通过内皮HDAC1-Claudin-5轴改善应激诱导的血脑屏障功能障碍和认知衰退

本期推荐：研究人员针对慢性应激导致认知障碍的关键机制——血脑屏障（BBB）损伤，通过体内外实验证实天然化合物芦丁（Rutin）能通过抑制HDAC1介导的组蛋白去乙酰化，上调紧密连接蛋白Claudin-5表达，修复脑微血管内皮细胞（BMECs）功能，阻断外周TNF-α向脑实质渗透，为应激相关认知障碍提供新型治疗策略。研究发表于《Fluids and Barriers of the CNS》。

　　

慢性应激已成为现代社会诱发神经退行性疾病的重要风险因素，临床数据显示长期处于应激状态的个体患痴呆风险增加2.4倍。这种病理过程与血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的破坏密切相关——这道由脑微血管内皮细胞（Brain Microvascular Endothelial Cells, BMECs）构成的精密防线一旦出现功能障碍，将导致有害物质渗入脑实质，引发神经炎症和认知衰退。然而，目前临床上仍缺乏能特异性修复BBB功能的药物。中国军事医学科学院等机构的研究团队发现，天然黄酮类化合物芦丁（Rutin）可通过调控表观遗传机制显著改善应激诱导的BBB损伤和认知障碍，相关成果发表于《Fluids and Barriers of the CNS》。

研究团队采用慢性不可预知温和应激（Chronic Unpredictable Mild Stress, CUMS）小鼠模型模拟人类长期应激状态，结合hCMEC/D3人脑微血管内皮细胞系开展实验。通过转录组测序（RNA-seq）、染色质免疫共沉淀（ChIP）、透射电镜（TEM）等关键技术，系统评估了芦丁对BBB结构和功能的影响。

研究首先通过行为学实验证实芦丁的治疗效果。在新型物体识别（NORT）和莫里斯水迷宫（MWM）测试中，CUMS小鼠表现出显著的认知缺陷，而芦丁干预组小鼠的认知指数提高38%，目标象限停留时间增加2.1倍。透射电镜显示芦丁使TJ结构完整性从应激组的62%破损率恢复至89%，荧光示踪实验证实其可降低FITC-葡聚糖的脑部渗透率达3.7倍。

在机制探索中，RNA-seq分析发现芦丁处理使hCMEC/D3细胞中6430个基因表达发生改变，其中紧密连接关键蛋白Claudin-5（CLDN5）表达上调2.3倍。Western blot显示芦丁使CUMS小鼠海马区Claudin-5蛋白水平恢复至对照组的82%。进一步研究发现，芦丁通过抑制组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）与CLDN5启动子的结合，使H3K27ac修饰水平提升1.8倍，从而激活转录因子C/EBPα的调控作用。采用HDAC1抑制剂pyroxamide的验证实验显示，其可模拟芦丁效应使TEER值提高65%。

研究还揭示了芦丁的多重保护机制：在功能上，25μM芦丁使GC抑制的BMECs迁移能力增强2.1倍，血管形成数量增加3.3倍；在病理环节上，芦丁处理使海马区TNF-α含量降低57%，并阻断外周注射的生物素化TNF-α向脑实质渗透。

该研究首次阐明芦丁通过HDAC1-H3K27ac-CLDN5轴修复BBB功能的表观遗传机制，不仅为理解应激诱导认知障碍的病理过程提供新视角，更推动天然化合物在神经血管保护领域的应用。值得注意的是，虽然芦丁存在水溶性差等药代动力学缺陷，但研究团队提出的纳米载药等改良策略为其临床转化指明方向。这项成果为开发靶向BBB的神经保护药物奠定了重要理论基础，对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的防治具有启示意义。