癌症中的 Wnt 信号通路：从生物标志物到靶向治疗及临床转化

本文全面综述了 Wnt 信号通路在癌症中的作用。Wnt 信号通路对肿瘤发生、发展和转移意义重大（如在结直肠癌中）。文中介绍了相关生物标志物（如 APC、β-catenin 等），探讨了靶向治疗策略及面临的挑战，为癌症个性化治疗提供了重要参考。

　　

### Wnt 信号通路在癌症中的作用机制
Wnt 信号通路在生物过程中至关重要，对癌症发展影响深远。它可分为经典和非经典通路，经典通路中，Wnt 配体抑制由腺瘤性息肉病 coli（APC）、Axin、GSK3 等组成的破坏复合物，使 β -catenin 稳定并进入细胞核，与淋巴增强因子 / T 细胞因子（TCF/LEF）转录因子形成复合物，激活 Wnt 靶基因，这些基因对细胞周期进展和生存意义重大。非经典通路，如 Wnt/Ca^{2 +}和 Wnt / 平面细胞极性（PCP）信号通路，也参与正常细胞功能和癌症进程，其失调会影响肿瘤的侵袭和转移。

在癌症中，Wnt 信号通路的失调是常见特征，关键成分的持续激活、基因异常等会导致 β -catenin 在细胞质中积累并进入细胞核，引发靶基因的异常表达，促进癌细胞增殖和存活。而且，该通路的失调并非孤立，它会与其他信号通路（如 PI3K/Akt/mTOR 和 MAPK）相互作用，增强致癌作用。

预测 Wnt 信号敏感性的生物标志物

目前已发现多种预测癌症中 Wnt 信号敏感性的生物标志物。APC 作为肿瘤抑制基因，其突变会导致 Wnt 信号通路异常，β -catenin 积累，促进肿瘤进展。在 CRC 中，APC 突变是重要的生物标志物，且与免疫治疗结果、对他汀类药物及坦科菲酶抑制剂的敏感性相关。β -catenin 是 Wnt 信号通路的关键效应物，其异常积累表明 Wnt 信号失调，在多种癌症（如 CRC、肺癌、胰腺癌等）中，它可作为 Wnt 信号激活和敏感性的直接标志物，且与肿瘤预后相关。

c-Myc 作为转录因子，其表达升高反映 Wnt 信号通路激活，与肿瘤进展和不良预后相关，在多种癌症中发挥关键作用，是预测 Wnt 信号敏感性的重要标志物。AXIN2 是经典 Wnt/β -catenin 信号通路中破坏复合物的核心成分，其下调与肿瘤发生相关，在多种癌症中，AXIN2 基因的改变可作为预测 Wnt 信号敏感性的生物标志物。

Dickkopf - 1（Dkk - 1）作为 Wnt 信号通路的拮抗剂，其表达水平与癌症预后和治疗反应相关，在多种癌症（如乳腺癌、肝癌等）中具有重要的诊断、预后和治疗意义。此外，分泌型卷曲相关蛋白（sFRP）、Frequently rearranged in advanced T - cell lymphomas 1（FRAT1）、Porcupine（PORCN）、糖原合酶激酶 - 3β（GSK - 3β）、LEF/TCF 转录因子、微卫星不稳定性（MSI）等也都是重要的生物标志物，它们在 Wnt 信号通路中发挥着不同的作用，可用于评估肿瘤的分子特征、预测预后和指导治疗。

非编码 RNA 在 Wnt 信号通路中的作用

非编码 RNA（ncRNAs），包括微小 RNA（miRNAs）、长链非编码 RNA（lncRNAs）和环状 RNA（circRNAs），在 Wnt 信号通路的调控中发挥重要作用。miRNAs 可通过结合靶 mRNA 的 3' 非翻译区（UTRs），影响 Wnt 信号通路关键配体、受体和下游成分的表达。例如，在肝癌中，miR - 148a 和 miR - 148b 可调节 Wnt 信号通路，抑制肿瘤转移和细胞增殖。lncRNAs 可通过与 Wnt 通路成分相互作用，影响关键蛋白的稳定性和活性，或与转录因子和表观遗传调节剂相互作用，调节 Wnt 信号通路下游基因的表达。如 lncRNA FAST 可增强 β -catenin 稳定性，激活经典 Wnt 通路。circRNAs 主要作为竞争性内源 RNA（ceRNAs），通过吸附 miRNAs，调节 Wnt 信号通路，影响肿瘤的发生、发展和耐药性。例如，hsa_circ_0009361 可通过吸附 miR - 582，抑制 CRC 进展。

预测 Wnt 信号敏感性的重要性及治疗策略

预测癌症对 Wnt 信号的敏感性对推进个性化癌症治疗意义重大。通过识别对 Wnt 信号敏感或耐药的患者，医生能制定更有效的治疗方案，如使用 Wnt 通路抑制剂或联合疗法，有望提高治疗效果，降低复发风险。这一能力为个性化治疗和靶向治疗奠定基础，推动了精准医学在肿瘤学中的发展。

针对 Wnt 信号通路的治疗策略包括使用小分子抑制剂、单克隆抗体等。小分子抑制剂如 Porcupine 抑制剂（如 LGK - 974 和 RXC004）、坦科菲酶抑制剂（如 STP1002 和 OM - 153）等，可通过抑制 Wnt 信号通路的关键步骤，调节肿瘤微环境，抑制肿瘤生长。单克隆抗体如针对 DKK - 1、Wnt - 1 和 Wnt - 2 等的抗体，可阻断配体 - 受体相互作用，抑制肿瘤生长和转移。此外，调节 Wnt 信号通路的负调节因子，恢复其正常调控，也是一种潜在的治疗策略。目前，多项针对 Wnt 通路的临床试验正在进行，旨在探索这些治疗方法的疗效和安全性。

Wnt 信号通路与癌症免疫治疗

Wnt 信号通路在肿瘤微环境（TME）中对免疫反应的调节起着关键作用。它影响多种免疫细胞的发育、分化和功能，异常激活的 Wnt 通路可促进免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞和肿瘤相关巨噬细胞）的招募，抑制效应免疫细胞（如细胞毒性 T 淋巴细胞）的浸润，从而影响肿瘤免疫监视和免疫治疗的效果。此外，Wnt 信号通路还可调节免疫检查点通路（如 PD - 1/PD - L1 和 CTLA - 4）的表达，导致免疫逃逸。因此，靶向 Wnt 信号通路可作为增强癌症免疫治疗效果的策略，如使用小分子抑制剂或单克隆抗体，可促进效应免疫细胞的浸润，增强免疫检查点抑制剂的疗效。

挑战与未来方向

尽管 Wnt 信号通路生物标志物在癌症研究中展现出潜力，但将其整合到临床实践仍面临挑战。Wnt 信号通路的复杂性、缺乏标准化的评估方法以及癌症的异质性，都给生物标志物的解读和应用带来困难。未来，需要进一步探索和鉴定新的生物标志物，利用组学技术、人工智能和机器学习等手段，深入研究 Wnt 信号通路，提高生物标志物的特异性和敏感性。同时，开发非侵入性检测方法，如液体活检技术，实现对 Wnt 信号动态的实时监测，将有助于个性化治疗的实施。此外，跨学科合作对于克服这些挑战、推动 Wnt 信号通路研究的临床转化至关重要。