综述：儿童神经外科靶向药物治疗方法的现状：欧洲儿童神经外科学会(ESPN)2024共识会议报告

这篇综述系统梳理了儿童脑肿瘤靶向治疗（MAPK/PI3K/mTOR通路抑制剂等）的最新进展，基于ESPN共识会议92位专家的讨论结果，重点探讨BRAFi/MEKi在低级别胶质瘤（LGG）中的临床优势（ORR 47% vs 化疗11%），以及靶向药物在高级别胶质瘤（HGG）、弥漫中线胶质瘤（DMG）等疾病中的潜在应用，同时指出成本（年费用>4万欧元）和长期安全性仍是关键挑战。

　　

分子进展重塑儿童脑肿瘤治疗格局

分子生物学突破彻底改变了儿童脑肿瘤的分类体系。尽管从生物学发现到临床转化的道路仍长，但对肿瘤分子机制的理解已帮助识别出可靶向的变异和关键通路，推动"靶向治疗"概念的落地。目前针对MAPK、PI3K/Akt/mTOR等通路的药物不断涌现，相关临床试验数量呈指数增长。

可靶向通路与现有药物

MAPK通路作为细胞增殖分化的核心调控网络，其异常激活与多种CNS肿瘤相关。BRAF蛋白作为该通路关键激酶，其突变可分为三类：V600E等I类突变可不依赖RAS独立激活通路；II类突变（如KIAA1549::BRAF融合）需二聚化激活；III类突变则需RAS上游信号。针对不同类别，已开发出dabrafenib（BRAFi）与trametinib（MEKi）联用方案，在LGG中显示显著优势。

PI3K/Akt/mTOR通路调控细胞生长，其突变常见于高低级别胶质瘤。mTOR抑制剂如everolimus在TSC相关SEGA中展现明确疗效，而paxalisib等PI3K抑制剂正在DMG中试验。

受体酪氨酸激酶（RTK）家族包含EGFR、PDGFR等成员，在pHGG中突变率高达30%。NTRK抑制剂larotrectinib对TRK融合阳性CNS肿瘤显示持续响应。

表观遗传调控异常如H3K27M突变是DMG的特征，HDAC抑制剂和EZH2抑制剂成为研究热点。此外，VEGF抑制剂贝伐珠单抗在视路胶质瘤中改善视力预后，Shh通路抑制剂vismodegib用于SHH型髓母细胞瘤。

临床研究数据盘点

低级别胶质瘤（LGG）占儿童CNS肿瘤30-40%，BRAF V600E突变者使用dabrafenib+trametinib的客观缓解率达47%，显著优于化疗。MEKi selumetinib对NF1相关或BRAF融合LGG显示30-40%部分缓解率。新型pan-RAF抑制剂tovorafenib在FIREFLY-1试验中ORR达64%。

高级别胶质瘤（HGG）治疗仍以手术+放化疗为主，但NTRK/ROS1/ALK融合患者可能受益于larotrectinib等靶向药。BRAF V600E突变HGG患者使用BRAFi+MEKi的中位PFS优于历史数据。

弥漫中线胶质瘤（DMG）预后极差，ONC201通过激活TRAIL受体诱导凋亡，BIOMEDE 2.0试验正在评估其与放疗联用效果。GD2-CAR T细胞疗法在临床前研究中显示潜力。

其他肿瘤中，mTOR抑制剂对SEGA的缩瘤效果明确，selumetinib获批用于NF1相关丛状神经纤维瘤。颅咽管瘤的Wnt通路靶向治疗正在探索中。

成本与副作用挑战

靶向治疗年费用常超4万欧元，皮肤毒性（60%患者出现）是最常见不良反应。BRAFi/MEKi联用可能引起发热、肝毒性等，而SMO抑制剂可能导致生长板早闭。停药后反弹生长和耐药突变是恶性脑肿瘤的潜在风险。

共识会议核心结论

ESPN共识会议92位专家投票显示：54%认为靶向治疗将减少手术需求，94%认可其改善预后。但手术仍是多数病例的首选，尤其在安全切除可行时。未来需更多多中心随机试验解决治疗顺序（新辅助vs辅助）、用药周期等关键问题，同时需建立分子诊断标准以指导精准治疗决策。