综述：地中海饮食与糖尿病微血管并发症：系统评价和荟萃分析

这篇综述聚焦地中海饮食（MD）与糖尿病微血管并发症的关联。通过对 14 项研究的系统评价和荟萃分析，发现 MD 与降低糖尿病肾病（DKD）和视网膜病变（DR）风险相关，但对糖尿病神经病变（DN）的影响尚无定论，为糖尿病饮食干预提供了重要参考。

　　

一、引言

糖尿病微血管并发症，像糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DKD）和糖尿病神经病变（DN），是糖尿病患者常见且严重的并发症。DR 在西方国家劳动年龄人群中是导致失明的主要原因，全球约 22% 的糖尿病患者受其影响；DKD 在糖尿病患者中的发生率达 40%，是终末期肾病（ESRD）的最常见病因，极大增加了医疗成本；DN 会造成神经损伤，影响运动、感觉和器官功能，患病率在 6% - 51% 之间。这些并发症不仅严重降低患者生活质量，还带来沉重的经济负担，所以早期防控十分关键。

地中海饮食（MD）以高摄入蔬菜、水果、全谷物、坚果、豆类和橄榄油，适量摄入鱼类，低摄入乳制品和红肉为特点。已有研究表明，MD 与降低心血管疾病风险有关，还能改善血糖控制、降低胰岛素抵抗，在糖尿病管理中发挥重要作用。基于 MD 的这些益处，研究其对糖尿病微血管并发症的影响意义重大，然而之前相关研究较少且缺乏深入分析，本研究旨在填补这一空白。

二、研究方法

1. 遵循规范与注册：本研究严格遵循 PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）指南进行，研究方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册，注册号为 CRD42024506615。
2. 文献检索策略：全面检索 PubMed、Web of Science、Embase 和 Scopus 数据库至 2025 年 2 月 12 日，使用 “地中海饮食”“糖尿病肾病”“糖尿病神经病变”“糖尿病视网膜病变” 等关键词。检索到的文献导入 EndNote 21.2 进行筛选，同时手动检索相关系统评价和荟萃分析，确保不漏掉重要文献，各数据库检索策略详见补充材料。
3. 纳入与排除标准：纳入研究需满足特定设计（随机临床试验或观察性研究，包括前瞻性、病例对照或横断面研究）、干预（报告 MD 依从性）和结局（评估糖尿病微血管并发症，如 DR、DKD 或 DN）标准。排除信件、评论、简短通讯、综述、生态研究、动物研究，以及信息不足或未报告 MD 依从性测量方法的研究，非英文研究也被排除。
4. 数据提取与质量评估：制定标准化数据提取表，由两名独立研究者提取作者姓名、发表年份、样本量、研究设计等多方面信息。采用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估观察性研究质量，该量表从参与者选择、可比性和结局评估三个方面打分，满分 9 分，仅纳入 6 - 9 分的高质量研究进行分析。
5. 统计分析：汇总评估 MD 依从性高与低或无依从性患者微血管并发症风险的效应量，计算效应量（HR 和 OR）的自然对数（Ln）及其 95% 置信区间（CIs），确定标准误差，进而计算总体效应量。采用随机效应模型考虑研究间和研究内的变异性，当I2值大于 50% 且 Cochrane's Q 检验P值小于 0.05 时，表明存在显著异质性。通过依次排除每项研究进行敏感性分析，使用 Egger 检验评估发表偏倚，所有统计分析均在 STATA 17 软件中完成，p值小于 0.05 被认为具有统计学意义。

三、研究结果

1. 检索结果：从四个数据库共检索到 486 项研究，去除 234 项重复项后，剩余 252 项进行标题和摘要筛选，排除 216 项不符合要求的研究，36 项进行全文筛选，最终 14 项研究纳入本系统评价，具体筛选流程详见 PRISMA 研究流程图。
2. 研究特征：纳入研究的参与者数量在 138 - 71392 之间，男性比例为 0% - 61.5%，研究发表于 2016 - 2024 年，分布在伊朗（5 项）、西班牙（4 项）、英国（3 项）、中国（1 项）和美国（1 项）。研究类型包括 6 项队列研究、4 项病例对照研究和 1 项横断面研究，队列研究随访时间从 1 个月到 13.77 年不等，参与者平均年龄在 20 - 69.5 岁之间，12 项研究针对 2 型糖尿病（T2DM）患者，3 项研究纳入 1 型糖尿病（T1DM）患者，各项研究基线特征详见相关表格。
3. MD 依从性评估方法：14 项研究使用多种评分系统评估 MD 依从性，如 4 项研究采用 Trichopoulou 等人修改的量表，1 项使用替代地中海饮食评分（AMED），3 项使用地中海饮食依从性筛查工具（MEDAS），2 项应用 Prevención con Dieta Mediterránea（PREDIMED）研究工具等，还有研究通过评估血浆中单不饱和脂肪酸水平或使用修改的 MEDLIFE 指数。
4. 糖尿病微血管并发症诊断方法：糖尿病并发症的测量方式多样，3 项研究由眼科医生确诊 DR，4 项以随机尿样中白蛋白肌酐比（ACR）≥30mg/g 定义 DKD，2 项通过特定的压力、疼痛和振动测试检查 DN，3 项使用国际疾病分类第十版（ICD - 10）诊断糖尿病并发症。
5. MD 与糖尿病神经病变：4 项研究（2 项观察性研究和 1 项纵向研究）表明 MD 可能降低 DN 风险，但 1 项前瞻性队列研究未发现显著关联。部分研究发现 MD 依从性与压力敏感性改变、糖尿病足溃疡风险相关，且不同研究中 MD 对 T1DM 和 T2DM 患者 DN 风险的影响存在差异，由于研究设计、人群特征和诊断标准的差异，无法进行荟萃分析，结果存在不确定性。
6. MD 与糖尿病肾病：10 项研究探讨了 MD 与 DKD 的关系，队列研究分析显示 MD 依从性高的患者 DKD 风险显著降低（HR：0.85，95% CI：0.73 - 0.99，p=0.04 ，I2=81.80% ），其他研究分析也有类似结果（OR：0.49，95% CI：0.25 - 0.96，p=0.04 ，I2=93.26% ），但敏感性分析表明结果不稳定，部分存在发表偏倚。部分研究发现 MD 中某些成分（如豆类、谷物、蔬菜等）与 DKD 风险降低相关，而高肉类消费则与风险增加有关，不过也有 3 项研究未发现 MD 与 DKD 的显著关联。
7. MD 与糖尿病视网膜病变：6 项研究分析了 MD 与 DR 的关系，队列研究显示 MD 依从性高的患者 DR 风险显著降低（HR：0.69，95% CI：0.49 - 0.97，p=0.03 ，I2=51.01% ），其他研究分析也有相似结果（OR：0.32，95% CI：0.12 - 0.82，p=0.02 ，I2=96.37% ），但敏感性分析结果不一致且存在发表偏倚。有研究发现血浆中单不饱和脂肪酸（MUFA）水平，尤其是油酸（OA），与 DR 风险呈负相关，不过也有研究未发现 MD 及其主要成分与 DR 风险的显著关联。
8. 研究质量：纳入研究的 NOS 评分总体在 7 - 9 分，但 Ao 等人的研究因全文不可得未进行评估。

四、讨论

1. MD 对糖尿病微血管并发症的影响：本系统评价综合 14 项研究，发现 MD 与糖尿病神经病变的关系尚无定论，但与糖尿病肾病和视网膜病变风险降低显著相关。不过，这些结果受发表偏倚和敏感性分析不稳定的影响，部分研究也未得出显著关联。
2. MD 影响糖尿病微血管并发症的机制：MD 可通过多种机制影响糖尿病微血管并发症。它能改善血糖控制、降低氧化应激和炎症，增强内皮功能，提高一氧化氮（NO）生物利用度，促进血管舒张、减少氧化应激。MD 中的多酚、黄酮类等成分有助于 NO 生成，维持血管完整性。此外，MD 还通过表观遗传调控，影响基因表达，下调与微血管损伤相关的炎症通路；调节肠道菌群，促进有益短链脂肪酸生成，改善胰岛素敏感性，减轻炎症，对糖尿病微血管并发症起到一定的防治作用。
3. MD 与糖尿病神经病变研究结果不一致的原因：MD 对糖尿病神经病变影响的研究结果存在差异，主要是由于研究设计、人群特征、研究数量有限以及 DN 评估方法不同。缺乏统一的 DN 诊断标准，且未有效控制体力活动水平、药物使用和合并症等混杂因素，导致结果不一致，难以得出确切结论，需要更多高质量纵向研究深入探究。
4. MD 与糖尿病肾病和视网膜病变的关系及局限性：多数研究表明 MD 能降低糖尿病肾病和视网膜病变风险，但部分研究未发现显著关联。研究中存在的偏倚和异质性，如生活方式、药物使用、病史和社会经济状况等混杂因素，影响了研究结果的普遍性和可靠性。未来研究应采用标准化方法，控制混杂因素，延长随访时间，提高研究的可比性和可靠性。

五、结论

本综述表明，地中海饮食在糖尿病管理中具有重要潜力，尤其是在降低糖尿病肾病和视网膜病变风险方面，为糖尿病患者提供了一种可行的非药物干预方式。然而，目前研究多为观察性研究，存在显著异质性，且 MD 对糖尿病神经病变的影响尚无定论。未来需开展长期、对照的随机临床试验，明确 MD 对糖尿病进展和微血管并发症的直接影响，为临床实践提供更可靠的建议，帮助糖尿病患者更好地管理疾病，改善长期健康状况。