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为解决 C (sp2)–H 键区域选择性功能化及硅基合成手柄安装难题，研究人员开展钌催化 C (sp2)–H 硅甲基化研究。结果显示，实现了区域选择性硅甲基化，产物可多样转化，还能合成药物 losmapimod，为相关领域发展提供新策略。
在有机合成的广阔领域中，C (sp
2)–H 键的位点选择性功能化一直是化学家和材料科学家们梦寐以求的 “圣杯”。它就像是一把神奇的钥匙，能够打开通往结构多样化合物的大门，在制药、材料科学等众多领域发挥着举足轻重的作用。然而，这把 “钥匙” 并不好找。传统的合成方法在实现 C (sp
2)–H 键功能化时，往往难以精准控制反应位点，导致产物的选择性和纯度不尽如人意。同时，将多功能合成手柄有效地引入有机分子中也面临诸多挑战，尤其是在复杂分子体系中，如何确保合成手柄的精准安装和高效利用，成为了困扰科研人员的难题。
为了攻克这些难题，来自英国曼彻斯特大学（University of Manchester）和兰卡斯特大学（Lancaster University）的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于钌催化的 C (sp2)–H 功能化反应，旨在开发出高效的区域选择性催化方法，实现硅甲基合成手柄在芳烃中的精准安装。经过不懈努力，研究人员取得了令人瞩目的成果。他们成功实现了通过钌催化的 C (sp2)–H 硅甲基化反应，选择性地在芳烃的邻位和间位引入硅甲基，制备出苄基三甲基硅烷。这一成果不仅丰富了有机合成的方法学，更为重要的是，所得到的硅甲基化产物展现出了多样的反应活性，能够进行亲核芳香取代（SNAr）、羰基加成、烯烃化和脱硅基等多种转化反应。此外，研究人员还利用这种区域发散性的硅甲基化策略，成功实现了药物 losmapimod 的合成，为药物研发提供了新的思路和方法。该研究成果发表在《Nature Catalysis》上，为相关领域的发展注入了新的活力。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是条件优化实验，通过系统评估催化剂、碱、添加剂和溶剂等反应变量，筛选出最佳反应条件；其次是底物拓展实验，对多种含氮杂环芳烃底物进行反应，验证反应的适用性和普适性；最后是机理研究实验，运用控制实验、NMR 光谱技术和循环伏安法（CV）等手段，深入探究反应的机理。
研究结果主要包含以下几个方面：
- 邻位硅甲基化反应条件的确定：研究人员以 2 - 苯基吡啶为模型底物，(溴甲基) 三甲基硅烷为亲电试剂，对多种反应条件进行了筛选。发现使用(tBuCN)5Ru(H2O)2（RuAqua）作为催化剂，在 80°C、THF 溶剂中，并添加 NaI 时，能够以优异的产率得到邻位硅甲基化产物。
- 邻位硅甲基化反应的适用性：对一系列含氮杂环芳烃进行邻位硅甲基化反应，结果表明该反应具有良好的底物适用性。无论是含有不同保护基的底物，还是多取代的芳烃，甚至是具有生物活性的化合物，都能顺利进行反应，得到相应的硅甲基化产物。此外，该反应还成功应用于多种药物的后期功能化修饰，为药物研发提供了新的策略。
- 间位硅甲基化反应条件的确定：使用双 (三甲基硅基) 氯甲烷作为亲电试剂时，需要在 100°C、PrOH-H2O（3:2）混合溶剂中，以 RuAqua 为催化剂，才能实现良好的间位选择性反应。通过对反应条件的优化，确定了最佳反应体系。
- 间位硅甲基化反应的适用性：将优化后的反应条件应用于多种含氮杂环芳烃底物，结果显示该反应能够成功实现间位硅甲基化，得到相应的产物。并且，该方法还成功应用于药物 losmapimod 的合成，证明了其在复杂分子合成中的实用性。
- 苄基三甲基硅烷的合成 utility：邻位和间位硅甲基化产物都展现出了丰富的反应活性。它们可以作为亲核试剂参与多种反应，如与醛、酮发生亲核加成反应，与吡啶 N - 氧化物发生亲核芳香取代反应等。此外，还能通过脱硅基反应实现芳烃的形式邻位和间位甲基化，为芳烃的功能化修饰提供了新的途径。
- 反应机理的研究：通过控制实验、NMR 光谱技术和循环伏安法等手段，研究人员对反应机理进行了深入探究。结果表明，双环金属化钌 (II) 物种在反应中起着关键作用，反应过程中会形成钌 (III) 物种。并且，通过可变时间归一化分析，确定了反应中各组分的反应级数，进一步揭示了反应的机理。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功开发了钌催化的区域选择性硅甲基化方法，为有机合成提供了一种高效、实用的策略。所得到的硅甲基化产物具有多样的反应活性，能够进行多种转化反应，为药物合成和材料科学等领域提供了新的研究思路和方法。同时，对反应机理的深入研究，也为进一步优化反应条件和拓展反应应用提供了理论依据。这一研究成果不仅丰富了 C (sp2)–H 功能化的反应体系，还为相关领域的发展奠定了坚实的基础，具有重要的科学意义和应用价值。
