Predictive modeling to uncover Parkinson’s disease characteristics that delay diagnosis：揭示帕金森病诊断延迟特征的预测模型研究

帕金森病（PD）及时治疗对提升疗效至关重要，早期诊断意义重大。研究人员通过分析 1124 名 PD 患者的纵向数据，采用新的基于模型的方法，发现高龄、特定非运动症状和疾病进展快与诊断延迟有关，而步态障碍会使诊断更早，有助于更深入理解 PD 诊断相关因素。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，给患者的生活带来极大困扰。随着医学的发展，人们逐渐认识到，及时治疗对于控制 PD 病情、延缓神经退行性变至关重要。然而，目前 PD 的诊断面临诸多挑战，其中诊断延迟问题尤为突出。许多患者在出现症状后，未能及时得到准确诊断，导致治疗时机延误。此前研究对诊断延迟相关因素的定义和研究结果并不一致，使得这一问题更加复杂。为了深入探究 PD 诊断延迟的相关因素，Fraunhofer Institute for Algorithms and Scientific Computing（SCAI）等机构的研究人员开展了一项重要研究。
研究人员分析了来自帕金森进展标记倡议（PPMI，NCT04477785）、法国 ICEBERG 队列研究（NCT02305147）和卢森堡帕金森研究（LuxPARK，NCT05266872）三个队列的 1124 名帕金森病患者（PwPD）的纵向数据。他们运用一种新颖的基于模型的方法 —— 潜在时间联合混合效应模型（latent time joint mixed-effects model，LTJMM），客观地估计个体的诊断延迟时间，从而克服了以往研究方法的一些局限性。
研究结果表明，较高的预测诊断年龄与 PD 诊断延迟显著相关，这可能是因为老年患者最初会将早期症状归因于正常衰老过程，进而延迟了就医咨询。此外，疲劳、焦虑、抑郁、自主神经症状、疼痛和睡眠障碍等非运动症状也与 PD 的延迟诊断有关。这些非运动症状具有非特异性，患者难以准确判断其病因，可能会导致诊断过程的延误。而轴向症状和姿势不稳与步态障碍（postural instability and gait disturbance，PIGD）症状则与较早诊断相关，PIGD 症状对日常生活影响较大，会促使患者更迫切地寻求医疗帮助。研究还发现，快速进展型 PD 亚型与较晚诊断相关，这与之前认为疾病进展慢导致诊断延迟的观点相悖。
从性别差异来看，在男性 PwPD 中，疼痛和睡眠障碍对 PD 诊断时间没有影响；而在女性 PwPD 中，冲动性与较晚诊断相关。年龄特异性差异分析显示，年轻患者可能更能代偿轴向和 PIGD 症状，从而延迟就医；老年患者则可能因症状导致的功能障碍更明显，所以就医更早。
研究人员为开展此项研究，使用了多种关键技术方法。首先，收集了三个不同队列的临床数据，这些数据涵盖了不同阶段的 PD 患者。然后，运用 LTJMM 模型，通过对多个临床结果随时间的线性进展进行联合建模，估计个体与平均 PD 病程的差异，进而得到诊断延迟时间。同时，使用统计模型估计患者在典型诊断时间的初始临床表现，并通过相关性分析探究症状与诊断延迟的关系。
在研究结果部分，通过分析疾病进展与诊断延迟的关系，发现快速进展型 PD 亚型与较晚诊断相关；在探究与诊断延迟相关的因素时，明确了年龄、多种非运动症状、轴向和 PIGD 症状等与诊断延迟的关联；进一步分析性别和年龄特异性差异，揭示了不同性别和年龄组中症状与诊断延迟关系的差异。
研究结论表明，年龄、非运动症状、疾病进展速度以及症状的特异性等因素均对 PD 的诊断延迟产生重要影响。这一研究成果具有重要意义，它为 PD 的早期诊断提供了更深入的认识，有助于临床医生更准确地识别可能存在诊断延迟的患者，从而采取更有效的措施，实现早期干预。此外，该研究也为基于生物学参数的 PD 诊断概念提供了支持，随着新型疾病修饰疗法的出现，这种基于生物学的诊断定义将变得越来越重要。同时，新兴的生物标志物和数字分析技术，如 α - 突触核蛋白聚集检测、数字步态和语音分析等，有望进一步促进 PD 的早期准确诊断，为 PD 的治疗和管理带来新的希望。