聚乙二醇干扰素 α 单药与联合恩替卡韦或替诺福韦治疗慢性乙肝：疗效与安全性大揭秘

这篇研究对比了聚乙二醇干扰素 α（PEG-IFNα）单药及联合恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）治疗慢性乙肝（CHB）的疗效与安全性。发现 TDF 联合治疗 HBV DNA 清除率更高，但不良事件更多。研究为 CHB 治疗方案选择提供了重要参考。

　　### 慢性乙肝治疗现状与研究背景
乙肝病毒（HBV）感染是全球重大健康问题，2019 年全球慢性乙肝（CHB）感染率达 4.1%，约 3.16 亿人感染。CHB 可能引发肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）等严重肝脏疾病。当前 CHB 治疗主要有核苷酸类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素 α（PEG-IFNα）两种方法。NAs 如恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）等，通过抑制 HBV DNA 逆转录来降低病毒载量，延缓疾病进展；PEG-IFNα 不仅有抗病毒作用，还能调节免疫反应，辅助清除 HBV 感染细胞。然而，PEG-IFNα 单药治疗应答率较低，副作用明显，影响患者依从性和耐受性，仅约 30% 患者能实现持续病毒学应答 。因此，联合治疗成为 CHB 治疗的重要方向，但关于 PEG-IFNα 联合 NAs 治疗 CHB 仍存在诸多未解决问题，如哪些患者更适合联合治疗等。本研究旨在基于真实世界数据，对比 PEG-IFNα 单药、PEG-IFNα 联合 ETV、PEG-IFNα 联合 TDF 三种治疗方法的有效性和安全性，并探索哪些患者能从联合治疗中更多获益。

研究对象与方法

1. 研究人群：2020 年 12 月至 2023 年 6 月，从厦门中医院肝病中心招募 204 例未接受过抗病毒治疗的 CHB 患者，每 12 周进行重复检查。纳入标准包括年龄 18 - 70 岁、HBsAg 阳性至少 6 个月、血清 HBV DNA 阳性且自愿签署知情同意书；排除标准有急性或严重慢性肝炎、合并其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、原发性 HCC 或其他慢性肝病、孕妇等；dropout 标准为治疗依从性差（治疗少于 48 周）、出现严重并发症或不良反应、自愿退出研究。
2. 治疗方案：本研究为前瞻性研究，根据患者基线 HBV 感染状态分组。A 组接受 PEG-IFNα - 2b（Pegbin，厦门安普利生物工程有限公司）联合 ETV（瑞夫恩，苏州东瑞制药有限公司）治疗；B 组接受 PEG-IFNα - 2b 联合 TDF（倍信，正大天晴药业集团股份有限公司）治疗；C 组（对照组）接受 PEG-IFNα - 2b 单药治疗。PEG-IFNα - 2b 皮下注射，剂量为 180μg / 次，每周 1 次，至少治疗 48 周；ETV 口服，0.5mg / 次，每日 1 次；TDF 口服，300mg / 次，每日 1 次，均至少治疗 48 周。治疗期间，每 12 周对患者进行临床和安全性评估，收集基线信息，包括性别、年龄、乙肝或肝癌家族史、脂肪肝状态、饮酒史等，并进行心电图、肝肾功能检查、血常规、尿常规等检测，同时测量血清 HBV DNA、HBsAg、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素、甲胎蛋白（AFP）水平。
3. 实验室检测：采用荧光定量 PCR 检测血清 HBV DNA 水平；通过电化学发光免疫分析法测定血清乙肝标志物，包括 HBsAg、抗 - HBs（HBsAb）、HBeAg、抗 - HBe（HBeAb）、抗 - HBc（HBcAb）；利用自动生化分析仪进行 ALT 和 AST 等生化检测；采用酶联免疫吸附试验测定血清 AFP 水平。此外，根据公式计算 FIB - 4 指数和天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）评估肝纤维化程度，公式分别为 FIB - 4 = 年龄（岁）×AST（U/L）/（血小板 [10⁹/L]×ALT [U/L]^1/2），APRI =（AST / 正常上限（ULN））/（血小板 [10⁹/L]）×100（AST 正常上限为 40IU/L）。
4. 研究终点：主要疗效终点为 HBsAg 消失（<0.05IU/mL）和血清 HBV DNA 检测不到（<20IU/mL）；次要疗效终点包括 HBeAg 消失、HBeAg 血清学转换、HBsAg 血清学转换、功能性治愈、ALT 和 AST 正常化。功能性治愈定义为 HBsAg 消失伴或不伴 HBsAg 血清学转换，且 HBV DNA 检测不到。生化应答定义为 ALT 正常化（<50U/L）；生化无应答定义为 ALT 持续升高（>50U/L）或 AST >40U/L。
5. 统计分析：对 HBV DNA 和 HBsAg 浓度进行 log10 转换后进行统计评估。连续变量以均值 ± 标准差（SD）表示，两组间比较采用独立样本 t 检验，多组间连续变量比较采用单因素方差分析（ANOVA）；分类变量采用 χ²检验（样本量较大时）或 Fisher 精确检验（样本量较小或期望单元格频率小于 5 时）。采用 Kaplan - Meier 法估计主要疗效终点的累积概率，组间比较使用 log - rank 检验；通过倾向得分匹配减少基线特征差异导致的选择偏倚，利用逻辑回归生成倾向得分，匹配后再次进行 Kaplan - Meier 生存分析和组间比较。通过单因素 Cox 比例风险模型和多因素 Cox 回归分析确定 HBsAg 消失的预测因素。所有统计检验均为双侧，P<0.05 为差异有统计学意义，使用 R 软件（版本 4.1.2）进行统计分析。

研究结果

1. 研究人群特征：经过纳入和排除标准筛选，最终 147 例患者纳入研究。A 组（PEG-IFNα - 2b + ETV）31 例（21.1%），B 组（PEG-IFNα - 2b + TDF）59 例（40.1%），C 组（PEG-IFNα - 2b 单药）57 例（38.8%）。基线时，A 组和 B 组的 HBV DNA 水平（分别为 6.19±2.16 log10 IU/mL 和 5.74±2.29 log10 IU/mL）显著高于 C 组（4.90±2.15 log10 IU/mL）；A 组和 B 组的 HBsAg 水平（分别为 3.89±0.77 log10 IU/mL 和 3.51±1.25 log10 IU/mL）也显著高于 C 组（3.06±1.19 log10 IU/mL）。A 组和 B 组之间 HBV DNA 和 HBsAg 水平无显著差异。此外，三组在年龄、性别、BMI、乙肝家族史、癌症家族史、脂肪肝等方面无显著差异，但在 HBeAg 状态上存在差异，C 组 HBeAg 阴性比例更高。
2. HBsAg 和 HBV DNA 清除情况：在研究期间，TDF 联合组 13 例（22.03%）、ETV 联合组 1 例（3.22%）、PEG-IFN 单药组 10 例（17.54%）实现 HBsAg 清除。治疗 48 周时，TDF 联合组、ETV 联合组、单药组 HBsAg 清除累积概率分别为 22.03%、3.23%、19.30%，三组差异无统计学意义。仅单药组有 1 例患者在第 24 周 HBsAg 清除后于第 48 周复发。在 HBV DNA 清除方面，TDF 联合组 49 例（83.05%）、ETV 联合组 21 例（67.74%）、单药组 41 例（71.92%）实现清除。治疗 48 周时，TDF 联合组、ETV 联合组、单药组 HBV DNA 清除累积概率分别为 96.61%、74.19%、82.46%，三组差异有统计学意义，TDF 联合组与 ETV 联合组差异显著。研究期间，20 例 HBV DNA 清除患者出现复发，其中 ETV 联合组 2 例、TDF 联合组 11 例、单药组 7 例，最终 4 例（TDF 联合组 3 例、单药组 1 例）在 48 周治疗结束时再次实现 HBV DNA 清除。
3. 倾向得分匹配后的结果：倾向得分匹配后，三组基线特征可比。匹配后，TDF 联合治疗组在第 48 周 HBV DNA 清除累积概率为 100%，显著高于 IFN 单药组（63.16%）；三组 HBsAg 清除累积概率差异无统计学意义。从第 24 周开始，ETV 和 TDF 联合治疗组 HBsAg 水平较 IFN 单药组下降更显著，到第 48 周，ETV 联合组、TDF 联合组、IFN 组 HBsAg 平均下降值分别为 1.99 log10 IU/mL、1.97 log10 IU/mL、0.91 log10 IU/mL。疗效分析显示，ETV 联合组 HBeAg 清除率低于 IFN 组（30% vs 87.50%，P<0.05），但 ALT 正常化率高于 IFN 组（76.92% vs 45.45%，P<0.05）；TDF 联合组与其他两组在这些指标上无显著差异。
4. 不良事件：所有治疗组均有不良事件发生，发生率和持续情况不同。ALT 和 AST 升高在各组中较为常见，TDF 联合组发生率更高，分别有 19/21 和 21/25 患者出现 ALT 和 AST 升高，48 周时仍有 7 例和 13 例持续升高；ETV 联合组分别有 9/14 和 13/16 患者出现，48 周时 3 例和 7 例持续；IFN - α 组分别有 16/22 和 27/33 患者出现，48 周时 8 例和 12 例持续。ETV 联合组无总胆红素升高病例，TDF 组和 IFN - α 组分别有 2/54 和 2/52 例，IFN - α 组 1 例持续到 48 周。直接胆红素升高方面，ETV 联合组 2/7 患者出现，1 例持续；TDF 组 8/23 患者出现，3 例持续；IFN - α 组 7/18 患者出现，1 例持续。血小板减少症在 ETV 联合组、TDF 联合组、IFN - α 组的发生率分别为 13/30、24/58、20/56，持续病例数分别为 4、10、10。此外，ETV 联合组 1/4 患者出现血脂异常，无持续病例；TDF 联合组 6/7 患者出现，2 例持续；IFN - α 组 3/8 患者出现，2 例持续。总体而言，TDF 联合组某些不良事件发生率较高。
5. HBsAg 消失的预测因素：对 TDF 联合治疗组进行单因素和多因素 Cox 回归分析，单因素分析显示年龄、基线 HBV DNA 水平、基线 HBsAg 水平、基线 AST 水平、基线 ALT 水平、基线 APRI 水平均与 HBsAg 消失风险相关；多因素分析表明，癌症家族史、基线 HBsAg 水平、ALT 水平、APRI 水平仍与 HBsAg 消失显著相关。基线 HBsAg 水平较低、ALT 水平较高、APRI 评分较低的患者更易实现 HBsAg 消失。

讨论

1. 病毒学疗效：本研究中，虽然三组 HBsAg 清除累积概率无显著差异，但 TDF 联合治疗组与 ETV 联合治疗组在 HBV DNA 清除上差异显著，表明 HBV DNA 清除对 TDF 抗病毒疗效更敏感。不同研究中，CHB 治疗的 HBsAg 和 HBV DNA 清除效果差异较大。本研究关于 HBsAg 清除的结果与部分研究一致，即转换为 TDF 治疗未带来额外 HBsAg 下降；但也有研究报道 TDF 联合 PEG-IFNα 治疗 72 周时 HBsAg 消失率更高。在 HBV DNA 抑制方面，虽然有研究表明 TDF 在肝功能保护和 HBV DNA 载量降低上更有优势，但也有系统评价认为 TDF 和 ETV 在实现 HBV DNA 检测不到的能力上无显著差异。这些差异说明 HBsAg 清除机制复杂，联合治疗效果受多种因素影响，TDF 和 ETV 在联合治疗中的疗效差异还需进一步研究。
2. 倾向得分匹配分析结果：倾向得分匹配分析显示，TDF 联合治疗组在 HBV DNA 清除上优于 IFN-α 单药组，验证了联合治疗的抗病毒优势。IFN-α 单药治疗存在局限性，仅 10% - 30% 的初治 CHB 患者接受 PEG-IFNα - 2b 治疗 1 年以上可实现 HBeAg 血清学转换和 HBsAg 清除，且治疗过程中肝功能参数易波动。本研究结果进一步证实，NAs 联合 PEG-IFNα - 2b 可提高治疗效果。虽然三组 HBsAg 清除累积概率无显著差异，但 ETV 和 TDF 联合组在降低 HBsAg 水平上更显著，说明联合治疗有助于降低 HBsAg 水平，尽管实现完全清除仍较困难。此外，ETV 联合治疗组 ALT 正常化率更高，有利于肝酶恢复；但其 HBeAg 清除率低于 IFN-α 单药组，ETV 治疗 HBeAg 血清学转换率相对较低，联合 PEG-IFN 后虽能使 HBeAg 水平下降更显著，但具体机制还需进一步研究。TDF 联合治疗组在整体治疗反应上与其他组相当。
3. 不良事件：所有治疗组均有不良事件，TDF 联合组部分不良事件发生率较高，如 ALT 和 AST 升高、血小板减少症，这与 TDF 可能导致肾毒性和骨软化的报道相符。虽然 TDF 联合治疗组肝酶异常发生率高，但病毒抑制效果好，可通过调整治疗方案提高 TDF 疗效并减少不良反应，如在乙肝孕妇中，孕中期开始 TDF 治疗效果更好且不增加不良反应；也可选择 TAF 作为替代治疗策略，以减轻对骨骼和肾脏健康的影响。ETV 联合组在肝功能恢复方面安全性更好，更适合有肝酶升高风险的患者。本研究存在局限性，如为真实世界研究，基线 HBV DNA 和 HBsAg 水平在不同治疗组间不可比，虽采用倾向得分匹配，但仍可能存在未测量的混杂因素影响结果；研究样本量有限，匹配后组内样本量更小，可能影响研究结果；研究持续时间可能不足以评估各治疗策略的长期益处和风险。

结论

总体而言，TDF 和 ETV 联合治疗在病毒抑制方面疗效相当，TDF 的 HBV DNA 清除效果更优，但特定不良事件发生率更高。虽然治疗组间 HBsAg 清除无显著差异，但 TDF 和 ETV 联合治疗较 IFN 单药治疗在降低 HBsAg 水平上更显著。基线 HBsAg 水平较低、ALT 水平较高、APRI 评分较低的 TDF 联合治疗患者更易实现 HBsAg 消失。未来需开展更长随访期的研究，以全面评估这些治疗方案的疗效和安全性。