溃疡性结肠炎与先天性巨结肠共享基因标志物的发现及其诊断价值研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)缺乏特异性诊断标志物的临床难题，通过整合GEO数据库中HSCR与UC的转录组数据，运用SVM-RFE、LASSO和随机森林等机器学习算法，鉴定出BEX2/GNG4/ROGDI三个关键基因，其联合诊断模型AUC值>0.7，并揭示其与PI3K-Akt通路及中性粒细胞浸润的关联，为UC早期诊断和免疫调节治疗提供新靶点。

　　肠道炎症性疾病领域长期面临诊断标准模糊的挑战。溃疡性结肠炎(UC)作为炎症性肠病(IBD)的主要亚型，其与先天性巨结肠(HSCR)的临床关联现象引发学界关注——约2%的HSCR患者会发展为IBD，发病率是普通人群的10倍。这种特殊的共病现象提示两者可能存在共享的遗传机制，但具体分子关联尚未阐明。安徽医科大学第一附属医院普外科的Wei Zuo和Zhengguang Wang团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过多组学分析揭示了这两种肠道疾病的共同基因特征。

研究团队采用生物信息学与机器学习相结合的策略，从GEO数据库获取HSCR数据集(GSE98502、GSE96854)和UC数据集(GSE111889、GSE117993、GSE75214)，运用limma包筛选差异表达基因(DEGs)，通过CIBERSORT算法评估免疫细胞浸润，并采用SVM-RFE、LASSO回归和随机森林三重机器学习模型筛选特征基因。

研究首先鉴定出49个HSCR与UC共享的DEGs，GO分析显示这些基因显著富集于"T细胞介导的免疫正调控"等过程，KEGG通路分析提示PI3K-Akt信号通路和胞葬作用(Efferocytosis)的关键作用。通过机器学习筛选获得三个核心特征基因：脑表达X连锁蛋白2(BEX2)、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白γ亚基4(GNG4)和Rogdi蛋白(ROGDI)，这些基因在UC组织中呈现一致性下调。诊断效能验证显示，在训练集GSE111889中三基因联合模型的AUC达0.853，验证集GSE75214中ROGDI单独AUC高达0.940。免疫微环境分析发现特征基因与中性粒细胞浸润呈显著负相关(r=-0.42)，而GNG4与CD8⁺T细胞呈正相关(r=0.38)。蛋白互作网络揭示GNG4与镁离子、鸟苷的潜在药物相互作用，为临床转化提供线索。

讨论部分指出，该研究首次系统揭示HSCR与UC的共享分子特征，特征基因的下调可能通过影响PI3K-Akt通路导致免疫失衡。特别值得注意的是，GNG4的关联药物镁剂已在临床用于缓解IBD相关便秘，而鸟苷类似物在动物模型中显示抗炎效果，这为老药新用提供理论依据。研究局限性在于缺乏蛋白质水平验证和更大规模临床队列验证，未来需开展类器官模型等机制研究。

这项跨疾病研究的意义在于：①建立基于多基因panel的UC诊断新标准，克服单生物标志物敏感性不足的缺陷；②为HSCR患者IBD风险预警提供分子依据；③揭示神经发育异常与肠道炎症的潜在关联，开辟"神经-免疫-上皮轴"研究新视角。研究成果对实现UC的早期干预和精准治疗具有重要转化价值。