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本文聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）中 RET 重排的治疗。介绍了 RET 基因异常激活的机制、临床特征及检测方法，对比化疗、免疫疗法、非选择性和选择性 RET 抑制剂疗效，分析耐药机制，展望未来方向，为临床治疗提供全面参考。
引言
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的 85%。在 NSCLC 中，超过一半的肺腺癌存在可靶向的致癌改变。国际指南推荐对新诊断的 NSCLC 患者进行生物标志物检测，以指导治疗选择。
RET 基因通过突变或基因融合异常激活，约 2% 的癌症与之相关。在 NSCLC 中，RET 基因融合占 1%-2%。早期使用非选择性多激酶抑制剂（MKIs）治疗 RET 重排的 NSCLC 效果不佳，近期强效、选择性 RET 抑制剂的出现改变了治疗格局。2020 年 5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了选择性 RET 抑制剂塞尔帕替尼（selpercatinib）用于治疗晚期 RET 融合阳性 NSCLC 和 RET 突变甲状腺癌。
生物学和临床特征
RET 的生物学
RET 原癌基因位于 10q11.2 染色体，编码跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（RTK），包含胞外配体结合域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶域。RET 激活涉及与配体形成多聚体蛋白复合物，导致胞内酪氨酸残基自磷酸化，激活下游 Ras/MAPK 和 PI3K/AKT 等信号通路，调节细胞分化和增殖。
RET 作为癌基因
RET 信号对肾脏器官发生和肠神经系统发育至关重要。生殖系 RET 突变与先天性巨结肠病和多发性内分泌肿瘤 2 综合征相关。在多种恶性肿瘤中，RET 异常激活可作为癌基因，主要通过功能获得性错义突变和染色体易位产生融合基因。在 NSCLC 中，RET 基因通过染色体易位与上游伴侣基因（如 KIF5B）融合，激活 RET，促进肿瘤发生。
NSCLC 的临床和分子特征
RET 重排常见于 NSCLC 的腺癌组织学类型中，患者通常较年轻，吸烟史少或无，确诊时疾病往往更晚期，约 20% 的患者在诊断时已有中枢神经系统（CNS）转移。KIF5B 是 NSCLC 中最常见的 RET 上游融合伴侣，其次是 CCDC6。RET 重排通常与其他致癌驱动改变（如 EGFR、KRAS 突变和 ALK、ROS1 重排）相互排斥，TP53 是最常见的共突变基因。RET 重排的 NSCLC 患者程序性死亡配体 1（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB）通常较低。
RET 重排 NSCLC 的分子检测
推荐使用多基因下一代测序（NGS）面板检测 RET 融合，RNA - 基于的检测具有高灵敏度和特异性。若 NGS 不可用，荧光原位杂交（FISH）或逆转录 - 聚合酶链反应（RT-PCR）是首选方法。免疫组织化学（IHC）单独检测 RET 重排的价值有限。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络指南强烈建议对新诊断的非鳞状组织学和部分鳞状组织学的 NSCLC 患者进行包括 RET 重排检测在内的分子检测。对于肿瘤组织不可用或不足的患者，可考虑液体活检，但该方法灵敏度较低，不过新开发的基于 NGS 的技术可能克服这一限制。
治疗
化疗
化疗在 RET 重排 NSCLC 患者中的疗效在一些小型回顾性研究和 LIBRETTO - 431 研究的对照组中有所描述。回顾性研究显示，接受培美曲塞化疗的 RET 重排肺腺癌患者，中位无进展生存期（mPFS）为 19 个月，总缓解率（ORR）为 45%。在全球多中心 RET 注册研究（GLORY）中，接受一线铂类化疗的晚期患者，ORR 为 51%，mPFS 为 7.8 个月，中位总生存期（mOS）为 24.8 个月。
免疫疗法
回顾性研究表明，RET 重排 NSCLC 患者对单药程序性细胞死亡 1（PD-1）抑制剂治疗反应有限或无反应。IMMUNOTARGET 注册研究中，16 例接受免疫治疗的患者仅 1 例有缓解，mPFS 为 2.1 个月。纪念斯隆凯特琳癌症中心的回顾性研究显示，13 例可评估患者的缓解率为 0%。
非选择性 RET 抑制剂
MKIs 除了抑制 RET 外，还对其他激酶有显著活性，如 VEGFR2、MET、KIT、BRAF 和 EGFR 等。其对 RET 的非选择性和对非 RET 靶点的强效抑制限制了在 RET 重排 NSCLC 中的疗效。多种 MKIs（如卡博替尼、凡德他尼、乐伐替尼等）在 RET 重排 NSCLC 中的 ORR 为 16%-47%，mPFS 为 2.2-7.3 个月，mOS 为 4.9-11.6 个月。同时，由于抑制非 RET 靶点，MKIs 常导致显著毒性，常见 3 级或 4 级不良事件（AEs）包括高血压、蛋白尿、腹泻、皮疹等，常导致剂量减少和停药。
靶向 RET 的选择性 RET 抑制剂
新型高选择性 RET 抑制剂克服了 MKIs 的局限性，具有更强的效力、抑制多种 RET 耐药突变的潜力、更好的 CNS 穿透性和对 RET 激酶更高的选择性，治疗相关毒性更少。塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO - 292）和普拉替尼（pralsetinib，BLU - 667）是两种已进入临床实践的选择性小分子抑制剂。基于其 1 期临床试验结果，二者均获得 FDA 突破性疗法认定，塞尔帕替尼还获得 FDA 多项批准，用于治疗多种 RET 驱动的恶性肿瘤。
塞尔帕替尼
塞尔帕替尼是一种新型高选择性口服 RET 激酶抑制剂，可抑制野生型 RET 和多种突变型 RET 异构体，对非 RET 激酶（如 VEGFR 和 FGFR）的抑制作用较弱。它具有良好的药代动力学特性，包括高口服生物利用度、CNS 穿透性、可预测的暴露量和低药物相互作用潜力。
在临床前模型中，塞尔帕替尼对 RET 融合和 RET 突变细胞系具有强效活性，对非 RET 激酶相关细胞系的生长抑制作用较弱。在抑制 KIF5B-RET 方面，它比 MKIs 强 60-1300 倍，对携带 V804M 获得性耐药守门突变的模型也有抗肿瘤活性。
LIBRETTO - 001 研究评估了塞尔帕替尼的疗效，该研究纳入了接受过铂类化疗的晚期 NSCLC 患者和初治患者。在接受过铂类化疗的 247 例患者中，ORR 为 61%，mDoR 为 28.6 个月，mPFS 为 24.9 个月；在 69 例初治患者中，ORR 为 84%，mDoR 为 20.3 个月，mPFS 为 22.0 个月。LIBRETTO - 431 研究是一项随机 3 期研究，对比了塞尔帕替尼与标准治疗（SOC）铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗的疗效。结果显示，塞尔帕替尼组 mPFS 为 24.8 个月，SOC 组为 11.2 个月；ORR 方面，塞尔帕替尼组为 84%，SOC 组为 65%，塞尔帕替尼组的缓解更持久。
在 CNS 活性方面，LIBRETTO - 001 研究中，80 例基线时有脑转移的患者，颅内 ORR（iORR）为 82%，中位 CNS DoR 为 10.1 个月，颅内 mPFS 为 13.7 个月。LIBRETTO - 431 研究中，基线时有脑转移的患者，塞尔帕替尼组 iORR 为 82%，对照组为 58%，塞尔帕替尼组完全颅内缓解率更高，12 个月时颅内缓解持续率也更高。
塞尔帕替尼的安全性在 LIBRETTO - 001 和 LIBRETTO - 431 研究中进行了评估。常见的 3 级以上治疗相关不良事件（TEAEs）包括高血压、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶升高、腹泻、QT 间期延长等。部分患者还出现肌酐的人为升高，还有报道称选择性 RET 抑制剂会导致乳糜性积液，塞尔帕替尼中该情况发生率为 7%。
普拉替尼
普拉替尼是一种高选择性口服 RET 抑制剂，可有效靶向致癌性 RET 融合和突变，包括 V804M 获得性守门突变。与塞尔帕替尼类似，它对脱靶激酶的亲和力较低，毒性比 MKIs 更有利。在临床前模型中，普拉替尼对 RET 的选择性比 VEGFR2 高 88 倍。
ARROW 研究是一项评估普拉替尼在 RET 改变的实体瘤中安全性和疗效的 1/2 期研究。在 NSCLC 队列的更新分析中，136 例接受过铂类化疗的患者，ORR 为 59%，mPFS 为 16.5 个月，mDoR 为 22.3 个月；75 例未接受过治疗的患者，ORR 为 72%，mPFS 为 13.0 个月，mDoR 未达到。
普拉替尼常见的治疗相关严重 AEs 包括肺炎、肺炎等，常见的 3 级以上 TRAEs 包括中性粒细胞减少、贫血、高血压等。7% 的 RET 融合阳性 NSCLC 患者因 AEs 停用普拉替尼，治疗初治组有 1 例因肺炎死亡。目前，一项对比一线普拉替尼与铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗的 3 期研究 AcceleRET - Lung 正在进行中。
耐药机制
选择性 RET 抑制剂在 RET 重排 NSCLC 中诱导出显著且持久的肿瘤缓解，但耐药问题仍然存在。研究发现，RET V804M 守门突变和 RET S904F 在使用 MKIs 后会介导对塞尔帕替尼和普拉替尼的耐药，不过这两种药物对这两种突变在临床前和临床中仍有活性。RET G810 溶剂前沿突变是对塞尔帕替尼获得性 “靶点上” 耐药的机制之一。
多项研究分析了耐药机制，在接受选择性 RET 抑制剂治疗后进展的患者中，发现了多种耐药机制，包括 RET G810 溶剂前沿突变、MET 扩增、KRAS 扩增、RET L730V/I 突变、NTRK3 融合、小细胞转化等。但仍有 39%-90% 的患者耐药机制不明。
未来方向
新型 RET 抑制剂
为解决对第一代选择性 RET 抑制剂的获得性耐药问题，多种下一代 RET 抑制剂（如 TPX0046、BOS172738、TAS0953/HM06、LOXO - 260 等）正在进行 1/2 期临床试验。临床前模型显示，部分化合物对溶剂前沿和守门突变（如 G810 溶剂前沿突变）有活性。
早期疾病
酪氨酸激酶抑制剂在 EGFR 突变和 ALK 阳性 NSCLC 的辅助治疗中已显示出益处。LIBRETTO - 432 研究正在评估辅助性塞尔帕替尼对比安慰剂在 1B - IIIA 期 RET 融合阳性 NSCLC 患者术后或放疗后的疗效和安全性。LIBRETTO - 001 队列 7 正在研究新辅助塞尔帕替尼在可切除的 1B - IIIA 期 RET 融合阳性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
总之，选择性 RET 抑制剂（如塞尔帕替尼和普拉替尼）在 RET 融合阳性 NSCLC 患者中显示出前所未有的疗效、持久的缓解和可控的安全性。塞尔帕替尼已成为这类患者的首选一线治疗药物，但耐药问题限制了治疗效果。下一代选择性 RET 抑制剂的开发和在早期疾病中的应用有望进一步改善患者预后。
