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本文聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）中 MET 通路的靶向治疗。 MET 基因（MET）改变存在于 3% - 5% 的 NSCLC 患者中，尤其是 MET 外显子 14（METex14）跳跃。文中探讨其发展历程、病理生理，回顾治疗进展，对研究该领域有重要参考价值。
引言
靶向疗法极大地改变了非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer，NSCLC）患者的预后。尽管 MET 通路早在 1984 年就被发现，但针对 MET 基因（MET）改变患者的治疗模式直到最近才有所变化。在 NSCLC 患者中，3% - 5% 存在MET基因的基因组改变，包括 MET 外显子 14（METex14）跳跃、MET激活突变和MET扩增。这些改变会导致细胞 MET 受体及其下游增殖通路的持续激活，进而促进细胞存活和迁移。本综述聚焦于 METex14 跳跃，深入探讨 MET 通路的历史和病理生理学，并重点阐述自其发现以来所取得的研究成果。同时，还会回顾伴随下一代测序技术发展出现的各种治疗手段，包括失败和成功的案例，以及目前已获批的疗法和针对潜在耐药机制的未来治疗选择。
MET 通路的病理生理学
MET基因编码的 MET 受体是一种跨膜酪氨酸激酶受体。正常情况下，MET 受体与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合后，会激活一系列下游信号通路，如 PI3K - Akt、RAS - MAPK 等，这些通路在细胞的生长、增殖、迁移和侵袭等过程中发挥着重要作用 。当发生 METex14 跳跃时，会使 MET 受体蛋白的结构发生改变，导致其降解减少，从而在没有配体的情况下也能持续激活，进而异常激活下游的增殖和抗凋亡信号通路，驱动肿瘤细胞的生长、存活和转移。
针对 METex14 跳跃的治疗发展历程
随着下一代测序技术的发展，对MET基因改变的检测变得更加精准和便捷，这也推动了针对 METex14 跳跃的治疗研究。在早期的研究中，一些针对 MET 通路的药物在临床试验中并未取得理想的效果。然而，随着对 METex14 跳跃分子机制的深入理解，新型的靶向药物不断涌现。
例如，部分药物能够特异性地抑制 MET 受体的激酶活性，阻断其下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长。这些药物在临床试验中展现出了较好的疗效，显著延长了患者的生存期，提高了患者的生活质量。目前，已经有部分针对 METex14 跳跃的靶向药物获得了批准，应用于临床治疗。
现有批准疗法和未来展望
目前获批的针对 METex14 跳跃的疗法主要是一些小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。这些药物在临床实践中已经显示出了一定的疗效，但部分患者在治疗过程中会出现耐药现象。针对这一问题，研究人员正在积极探索新的治疗策略。
一方面，研发新一代的靶向药物，旨在克服现有药物的耐药机制，提高对肿瘤细胞的抑制效果；另一方面，探索联合治疗方案，如将靶向药物与免疫治疗药物联合使用，期望通过不同作用机制的药物协同作用，进一步提高治疗效果。此外，对 METex14 跳跃与其他基因改变之间相互作用的研究也在不断深入，这将有助于开发更精准、更有效的个性化治疗方案，为 NSCLC 患者带来更多的生存希望。
