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本文聚焦多癌早期检测（MCED）测试，这是新兴癌症筛查技术。文中阐述其原理、现状，分析如 GRAIL Galleri 和 Exact Sciences CancerSEEK 等测试的准确性，探讨适用人群、检测讨论要点及后续流程，强调对癌症差异的影响和未来研究方向，为临床讨论提供指导。
引言
多癌早期检测（Multicancer early detection，MCED）测试是一种新兴的癌症筛查技术，也被称为液体活检。它能够在血液、尿液、唾液或其他体液等生物样本中，同时检测多种癌症的信号，这些信号包括细胞游离 DNA 和 RNA、DNA 甲基化和片段化模式、蛋白质标记、免疫标记等肿瘤细胞释放或刺激产生的分析物。通过基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和机器学习算法等技术对样本进行分析，不仅能识别癌症信号的存在，还能预测癌症在体内的起源位置（cancer signal origin，CSO） 。
截至 2024 年 11 月，尚无 MCED 测试获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。不过，部分测试获得了 FDA 的突破性设备指定，以加快审批进程。目前，有一款基于临床实验室改进修正案（CLIA）规定的实验室开发测试 ——GRAIL Galleri 血液检测已上市，售价 949 美元，但 MCED 测试的安全性和有效性尚未在随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）中得到评估，且多数保险公司不覆盖此项检测费用，也没有临床实践指南推荐使用。
背景
癌症是美国第二大死因，2025 年预计有 2,041,910 例新发病例和 618,120 例死亡病例。癌症筛查的目的是在无症状阶段发现癌症，以便进行更有效、更安全的治疗，降低发病率和死亡率。然而，开展成功的基于人群的筛查项目需满足世界卫生组织报告中 Wilson 和 Jungner 提出的 10 项关键原则，MCED 测试目前尚未完全符合这些标准，比如部分可检测癌症的自然史数据缺失、病例发现的经济影响不明以及筛查目标人群不明确等。
现有的癌症筛查项目主要针对乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌。这些项目经过 RCT 评估，能降低癌症特异性死亡率，部分还可检测和治疗癌前病变，减少癌症发病率。但现有筛查项目在实施过程中面临诸多挑战，如个体风险意识低、筛查参与率和依从性不佳、对预期寿命有限或健康状况差的个体进行筛查、对筛查发现的异常情况随访不一致、检测准确性参差不齐，以及因设备、人力、经济、文化和地理等因素导致的筛查和治疗机会不均等 。此外，即便在理想情况下，通过筛查发现癌症也不能保证患者避免因癌症死亡。
2025 年预计近一半的癌症诊断和约五分之三的癌症死亡发生在尚无推荐筛查测试的癌症类型中，这些癌症通常在晚期被诊断出来，预后较差。MCED 测试作为一种新的癌症筛查方法，旨在降低多种癌症的死亡率。若能有效检测和治疗多种癌症，尤其是那些没有推荐筛查测试的癌症，有望减轻癌症的疾病负担。但目前关于 MCED 测试存在诸多证据空白，如缺乏 RCT 数据，对其能否降低癌症发病率和死亡率、对常规筛查结果的影响、潜在危害以及对医疗系统成本的影响等都尚不明确，且不同测试的性能因使用的诊断算法和分析物不同而存在差异。
新测试的准确性如何？
GRAIL Galleri
GRAIL Galleri 测试基于循环游离基因组图谱（Circulating Cell-Free Genome Atlas，CCGA）研究，提供了早期的横断面诊断准确性数据。该测试可预测原发性和继发性 CSO，为降低假阳性率，特意将特异性设定极高，达 99% 。在 CCGA 外部验证病例对照研究中，其检测任何癌症的总体敏感性为 51.5%（95% CI，49.6% - 53.35%），不同癌症类型的敏感性差异很大，如对无推荐筛查测试的肾癌敏感性为 18.2%，膀胱癌为 34.8%，而头颈部癌为 85.7%，肝 / 胆管癌为 93.5%；对有推荐筛查测试的癌症，前列腺癌敏感性为 11.2%，乳腺癌为 28.0%，肺癌为 74.8%，宫颈癌为 80.0%，结直肠癌为 82.0%。
与推荐的筛查测试相比，当前 MCED 测试对早期癌症的检测敏感性明显较低，CCGA 研究中，I 期癌症敏感性为 16.8%（95% CI，14.5% - 19.5%），II 期为 40.4%（95% CI，36.8% - 44.1%） 。而且，CCGA 研究的病例对照队列不代表筛查人群，存在选择偏倚，对照组与病例组在人口统计学特征和风险因素上匹配不佳。
阳性预测值（positive predictive value，PPV）是衡量测试临床价值的重要指标，CCGA 研究人员通过外推数据估计，在基于人群的筛查中，检测任何癌症的总体 PPV 为 44.4%（95% CI，28.6% - 79.9%） 。在 PATHFINDER 试验中，对 6662 名 50 岁及以上无症状成年人进行研究，MCED 测试阳性率为 1.4%，异常测试结果检测癌症的 PPV 为 38%（95% CI，28.3% - 48.3%），改进版本的 PPV 为 43.1%（95% CI，31.2% - 55.9%） ，与目前推荐的筛查测试相比有优势。
Exact Sciences CancerSEEK
Exact Sciences CancerSEEK（现称为 Cancerguard）目前尚未向公众商业化提供。在 DETECT-A 研究中，对 10,006 名 65 - 75 岁无癌症病史的女性进行筛查，确诊阳性血液测试的 PPV 为 19.4%（95% CI，13.1% - 27.1%），30.8% 的癌症在 I 期或 II 期被检测到，包括一些无推荐筛查测试的癌症 。
MCED 测试的 PPV 通常比目前使用的单癌测试高，这得益于其对多种癌症的综合检测提高了癌症患病率，以及较高的特异性。但 MCED 测试对局部癌症的检测敏感性低于推荐的筛查测试，且无法检测癌前病变。在相关前瞻性观察研究中，超过三分之二的癌症是通过临床诊断或推荐的筛查测试发现的。
共享决策讨论要点
调查显示，初级保健患者对 MCED 测试兴趣浓厚，随着部分测试商业化，患者对测试处方或结果解读的需求增加。临床医生在与患者讨论 MCED 测试时，应遵循共享决策（shared decision-making，SDM）过程，告知患者测试的潜在益处、局限性、危害和不确定性，帮助患者根据个人价值观和偏好做出决策。考虑因素包括患者进行测试的原因、癌症风险因素（如年龄、性别、家族史、暴露因素）、预期寿命，以及参与异常测试下游评估和癌症治疗的意愿和能力 。患者决策辅助工具虽目前尚未普及，但在 SDM 过程中可能发挥重要作用。
哪些人群可能从 MCED 测试中受益？
MCED 测试的目标人群、起始和结束年龄以及筛查频率尚未确定。前瞻性研究多纳入老年人以增加发现癌症的可能性，但仅进行了一轮筛查。如 PATHFINDER 研究纳入 50 岁及以上无症状成年人，DETECT-A 研究纳入 65 - 75 岁无癌症病史的女性，英国随机化的 NHS - Galleri 试验纳入 55 - 77 岁未患癌症且未接受治疗 3 年以上的无症状成年人 。而传统的结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌筛查通常针对平均风险人群，起始年龄在 40 - 55 岁；肺癌筛查针对高风险吸烟人群，起始年龄为 50 或 55 岁 。
目前尚不清楚有癌症家族史，尤其是早发癌症家族史的人群是否应提前进行 MCED 测试，这类人群应鼓励咨询遗传顾问。此外，MCED 测试在年轻人群中的应用尚未得到验证，其在检测青少年和年轻成人癌症或儿科癌症幸存者继发性癌症方面的作用也不明确。若 MCED 测试被证明有效，不同项目在筛查起始和结束年龄、筛查间隔以及适用人群（平均风险或高风险人群）方面可能存在差异。
应如何与患者讨论 MCED 测试？
在 MCED 测试有效性尚未完全明确之前，临床医生没有义务主动发起相关讨论。当患者主动询问时，应进行 SDM 过程。关键讨论点包括：MCED 测试是同时检测多种癌症痕迹的测试，针对无症状人群，阳性结果需进一步诊断；目前 2024 年有一款血液检测 GRAIL Galleri 测试已商业化；测试的适用年龄范围未确定，不能替代标准癌症筛查；GRAIL Galleri 测试标价 949 美元，多数保险不覆盖，阳性结果后续评估费用高；潜在益处是可能早期发现无推荐筛查测试的癌症，降低癌症死亡率和发病率，但也存在诸多不确定性，如能否降低癌症死亡率不明确、有假阳性结果、对阳性结果的最佳评估策略不确定、存在诊断程序危害风险、可能出现过度诊断和治疗以及偶然发现其他病变等；最佳测试间隔未知 。
MCED 测试阳性后的随访措施有哪些？
患者在进行 MCED 测试前，应被告知并同意在测试结果阳性时接受诊断检测。MCED 测试阳性表明患者患癌风险高，开单医生应与医疗系统和专科同事协作，确保进行全面的诊断评估。随访措施取决于测试是否提示可能的 CSO。对于能预测 CSO 的测试，如 Galleri，可根据预测结果进行针对性评估，包括影像学、实验室检测、内镜检查等，必要时进行组织诊断；若初次评估未发现问题，可根据研究方案对次要预测的 CSO 进行评估或进行全身成像 。对于无法预测癌症起源部位的测试，如 Exact Sciences 多分析物血液测试，制造商建议进行全身 PET - CT 扫描。目前，针对 MCED 测试阳性结果的管理缺乏基于共识的循证临床指南，不同临床环境下的随访方案可能不同，但可参考相关专业机构的指南进行评估。
MCED 测试阳性但后续检查为阴性该如何处理？
MCED 测试阳性后检查为阴性，可能意味着最初的血液测试结果为假阳性，患癌风险较低，但 PET - CT 扫描作为二级筛查对一般癌症的敏感性未知。在 DETECT - A 研究中，98 例假阳性结果的参与者中，95 例在中位 3.6 年的随访中未患癌症 。然而，阴性检查结果也可能具有误导性，若诊断评估有限或敏感性不足，可能无法检测到癌症起源部位，给患者带来持续焦虑。后续处理措施可以是重复 MCED 测试，但假阳性结果后再次测试的时间不确定，也可选择观察等待症状出现。GRAIL 提供免费的 3 - 6 个月复测服务。患者应继续进行推荐的癌症筛查测试，改变生活方式降低癌症风险，并密切关注症状。
MCED 测试最初为阴性后的随访措施有哪些？
在临床试验中，由于研究人群中癌症患病率较低，MCED 测试的阴性预测值超过 99% 。测试结果为阴性的患者患癌风险较低，但不能忽视可能与癌症相关的新症状。目前，重复 MCED 测试的最佳时间尚未确定，正在进行的 UK NHS - GRAIL 试验和拟议的 Vanguard 试验设计为每年进行多次测试 。选择进行 MCED 测试的个体应知晓定期复测对获得长期益处的必要性。患者应继续进行推荐的筛查测试，因为这些测试在检测特定早期癌症和癌前病变（如结直肠癌和宫颈癌筛查）方面比 MCED 测试更有效。临床医生还可借此机会建议患者改变生活方式降低癌症风险，鼓励合适的患者参与评估 MCED 测试临床效用的临床试验。
偶然发现的病变如何处理？
异常血液测试可能导致进行包括 PET - CT 扫描在内的影像学检查，从而在部分患者中偶然发现其他病变。初级保健临床医生需根据临床判断，结合专业实践指南和多学科团队的指导，确定进一步诊断检查的步骤。若偶然发现的病变具有临床意义，诊断和治疗可能对患者有益；反之，若病变临床意义不大或无法有效干预，可能导致检测和治疗并发症、焦虑、过度诊断和额外费用，这些都是癌症筛查（包括 MCED 测试）可能带来的潜在危害。
MCED 测试与癌症差异
MCED 测试对癌症差异的影响存在争议。一方面，有专家认为单血检测多种癌症可克服癌症筛查障碍，提高筛查参与率和依从性，有助于发现更多可治疗的癌症；另一方面，也有专家担心其负面影响。MCED 测试费用高昂，多数保险不覆盖，后续诊断评估费用也不确定，这对经济和社会边缘化人群造成较大负担。此外，这些人群本身就面临医疗资源有限、缺乏保险、教育程度和收入较低等问题，现有推荐筛查测试的参与率、诊断评估完成率和癌症治疗依从性都较低，实施 MCED 测试可能会加剧癌症护理的差异。理想情况下，医疗系统应提供患者导航服务，帮助面临社会障碍的患者完成诊断评估和治疗，并进行支付改革以解决差异的根本原因。而且，目前相关观察性研究中 90% 以上的参与者为非西班牙裔白人，MCED 测试在其他人群中的诊断性能和结果未知。
未来研究
评估筛查项目的金标准研究设计是将癌症死亡率作为终点的 RCT。正在进行的 NHS - Galleri 研究已收集了英国 140,000 名无症状参与者的血液样本，一半参与者被随机分配到干预组进行 MCED 测试，另一半为对照组储存血液。干预组若检测到癌症信号将被通知并接受进一步评估，研究随访时间长达 4 年，主要替代终点是 III 期和 IV 期癌症发病率的总体降低，癌症特异性死亡率是次要延迟终点 。
美国国家癌症研究所赞助的 Vanguard 多癌检测研究旨在评估实施 MCED 筛查试验的可行性。该试点研究计划招募约 24,000 名参与者，随机分配到两个不同的 MCED 测试组或对照组，所有参与者都将接受推荐的癌症筛查测试。Vanguard 研究将解决多样化人群的招募策略、阳性测试后的诊断路径以及对 MCED 测试和推荐筛查测试的依从性等问题，研究结果将用于设计更大规模的 RCT，以评估 MCED 测试降低癌症死亡率的有效性。
结论
MCED 测试为癌症筛查带来了新的可能性，有望通过一次测试检测多种癌症，减轻癌症负担，但目前其在临床应用中的许多方面尚未达到人群筛查的标准。随着测试的不断发展和评估，临床医生应帮助患者在充分了解信息的基础上做出关于测试的决策，告知患者 MCED 测试不能替代推荐的癌症筛查测试，并鼓励患者改变生活方式降低癌症风险。虽然 MCED 测试的潜力有待时间验证，但本文为医疗保健提供者与询问 MCED 测试的患者进行讨论提供了指导。
