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本文聚焦年轻（＜40 岁）与年长（≥40 岁）中枢神经系统 WHO 3 级 IDH 突变且 1p/19q 共缺失少突胶质细胞瘤（3OG）患者。研究发现二者在临床、分子特征及预后方面存在差异，对理解疾病、优化诊疗及开展针对性研究意义重大。
引言
全球范围内，年轻癌症患者的支持与治疗是肿瘤学面临的重大挑战。在神经肿瘤学领域，年轻和年长患者在流行病学、组织学、生物学、生存率及治疗方法等方面存在差异。脑和中枢神经系统（CNS）肿瘤是 40 岁以下年轻人群癌症死亡的重要原因，其中成人型弥漫性胶质瘤较为常见，少突胶质细胞瘤（OG）预后相对较好，其具有 1p19q 共缺失和异柠檬酸脱氢酶（IDH）1 或 2 基因突变的特征。本研究旨在通过法国前瞻性 POLA 队列，对比＜40 岁与年长的 3 级 OG（3OG）患者的临床、分子特征、治疗及生存情况。
材料和方法
研究设计和数据来源
POLA 网络是法国国家癌症研究所 2009 年设立的机构，旨在对高级别原发性成人胶质瘤伴少突胶质细胞成分进行集中病理审查、分子分析、统一管理并建立前瞻性数据库。2009 年 4 月至 2021 年 8 月，754 例 WHO 3OG、IDH 突变且 1p/19q 共缺失的患者纳入 POLA 队列，排除 POLCA 试验患者后，其余纳入本研究。患者按诊断时年龄（以 40 岁为界）分组，研究获伦理委员会批准，患者均签署书面同意书。
数据收集
收集患者诊断时的临床特征（性别、术后卡氏功能状态评分 [KPS] 等）、症状（癫痫、颅内高压等）、磁共振成像（MRI）影像学特征及治疗情况（手术类型、辅助治疗）。一线治疗包括 “观察等待”、单纯放疗（RT）、单纯化疗（CT）、RT 联合 CT 等，依据 RANO 标准评估肿瘤反应和进展时间。
分子分析
对 4μm 厚的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片进行自动化免疫组化，检测 IDH1 R132H 表达；免疫染色阴性或不可靠时，采用桑格测序法检测 IDH1 和 IDH2 突变状态。从冷冻组织或 FFPE 样本中提取肿瘤 DNA，进行定量和定性分析，确定 1p/19q 共缺失状态及其他染色体区域变化，如 9p 缺失、CDKN2A 基因纯合缺失等。
统计分析
采用标准描述性统计呈现患者和肿瘤特征。通过受试者工作特征（ROC）曲线确定年龄作为预后因素的最佳临界值，使用曼 - 惠特尼 U 检验比较连续变量，卡方检验（或 Fisher 精确检验）比较定性变量。无进展生存期（PFS）从手术日至复发或任何原因死亡计算，总生存期（OS）从手术日至任何原因死亡计算，用 Kaplan - Meier 法估计并以对数秩检验比较，Cox 比例风险模型用于多变量分析。
结果
患者特征
最终纳入 474 例 3OG 患者，诊断时中位年龄 49 岁，7.7% 患者 KPS＜70。主要神经症状包括癫痫（56.3%）、颅内高压（29.1%）等。27.8% 患者实现完全切除，辅助治疗方式多样。除 1p/19q 共缺失外，常见染色体改变有 9p 缺失（27.8%）等，常见基因突变有 hTERT 基因突变（93%）等。ROC 分析确定年龄最佳临界值为 50.3 岁。
年轻与年长患者比较
- 临床和放射学数据：111 例＜40 岁患者，中位年龄 34 岁；363 例≥40 岁患者，中位年龄 54 岁。年轻组癫痫发生率更高（70% vs 53%，P = 0.003），年长组肿瘤更易位于颞叶（11% vs 23%，P = 0.009），两组手术方式无显著差异，辅助治疗接受 Stupp 方案或 RT 联合 PCV 的比例相近。
- 组织学和分子数据：两组组织病理学特征无显著差异。年轻患者 GFAP 阳性表达率 71%，年长患者 80%（P = 0.050）；年轻患者 INA 阳性表达率 74%，年长患者 89%（P＜0.001），增殖指数无差异。年长患者分子改变更频繁，如 CDKN2A 纯合缺失（1% vs 7%，P = 0.024）、9p 缺失（16% vs 33%，P = 0.022）。
- 生存情况：两组中位随访 95 个月。年轻组中位 PFS 为 123 个月（95% CI，86 - 未达到 [NR]），年长组为 88 个月（95% CI，67 - 117）（P = 0.082）；年轻组中位 OS 未达到（95% CI，147 - NR），年长组为 163 个月（95% CI，137 - NR）（P＜0.001）。年轻组中，MRI 显示有占位效应、局灶性缺损与较差 PFS 相关；无癫痫、GFAP 表达、9p 缺失、病理分组及部分切除或活检与较差 OS 相关。多变量分析显示，占位效应与较差 PFS 相关，无癫痫和部分切除或活检与较差 OS 相关。
讨论
本研究首次对比年轻和年长 3OG 患者，发现二者在临床、组织病理学和分子特征方面存在显著差异。年轻患者 OS 更好，PFS 虽无显著差异但有分离趋势，可能与年轻患者分子或染色体异常比例较低、复发侵袭性较弱有关，且缺乏 MRI 中央审查可能影响 PFS 测量。
年轻患者多因癫痫确诊，可能因肿瘤较小接触皮层易引发癫痫，利于早期诊断。年龄不影响辅助治疗决策，目前研究虽未发现不同年龄患者治疗方案差异，但有研究表明 RT 联合 PCV 更具优势。
年轻患者疾病分子模式独特，年长患者 CDKN2A 纯合缺失和 9p 改变更频繁。目前尚不能确定年轻和年长患者疾病是不同实体还是同一疾病的不同阶段，可能需进一步临床前建模和单细胞组学分析。
本研究生存结果与文献相符，年轻患者 OS 更好。癫痫、完全或次全切除与年轻患者更好的 OS 相关，占位效应与较差 PFS 相关。但本研究存在局限性，如缺乏 2 级 OG 数据、未前瞻性描述癫痫治疗情况。不过，本研究基于最大的 3OG 前瞻性数据库，为年轻患者临床、影像学和组织分子特征对比分析提供了重要依据。
综上，年轻 3OG 患者与年长患者在临床、生物学和分子特征上存在差异，分子异常较少且 OS 更好，这为开展针对年轻患者的前瞻性研究提供了支持。
