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这篇研究利用真实世界患者数据，评估 HR+/HER2–早期乳腺癌（EBC）中无侵袭性疾病生存期（iDFS）作为总生存期（OS）替代终点的可行性。结果显示二者存在强正相关，支持 iDFS 用于相关临床试验，为治疗评估提供新视角。
研究背景
在 HR+/HER2–早期乳腺癌（EBC）的治疗中，总生存期（OS）是评估治疗效果的 “金标准”，但它需要长时间随访来获取足够事件以进行有效分析，这在一些肿瘤学试验中限制了其作为主要终点的应用。在乳腺癌领域，由于标准靶向治疗改善了转移性疾病的预后，使得在 EBC 中证明 OS 获益更具挑战性。
无病生存期（DFS）等临床相关替代终点可在更早期测量，有望解决这一问题。在众多肿瘤学试验中，DFS 已被研究作为 OS 的替代指标 。在辅助 EBC 治疗中，侵袭性无病生存期（iDFS）已被接受为临床试验中有意义的主要终点，且得到了多个监管机构的认可，但在 HR+/HER2– EBC 中，iDFS 作为 OS 替代终点仍需进一步验证。此前基于随机对照试验（RCTs）数据的分析虽表明 DFS/iDFS 是有效的替代终点，但存在 iDFS/DFS 定义异质性等问题。此外，了解 RCT 数据与真实世界人群数据的相关性，包括替代终点的相关性，也越来越重要。本研究旨在利用接受辅助治疗的 HR+/HER2– EBC 真实世界患者数据，评估 iDFS 与 OS 之间的替代关系。
材料和方法
本研究是对 ConcertAI Patient360 乳腺癌数据库中患者的非干预性回顾性队列研究，数据截取时间为 1995 年 1 月 1 日至 2021 年 4 月 30 日。该数据库包含 600 万患者的去识别化电子病历，这些患者来自美国 400 多家学术（30%）和社区（70%）肿瘤诊所。
研究对象需满足多项条件：确诊为乳腺癌（BC），年龄≥18 岁，HR+（雌激素或孕激素受体阳性）/HER2–，AJCC 8 版分期为 II 或 III 期且残留肿瘤状态为 0，接受过相关手术和至少一种辅助内分泌治疗（ET，如他莫昔芬、非甾体芳香化酶抑制剂等） ，手术前疾病检测为 ER 阳性或 PR 阳性且 HER2 阴性，数据截止日期前 6 个月以上开始首次 ET，且此前无肿瘤复发评估和其他并发侵袭性恶性肿瘤记录。
iDFS 定义为从 ET 开始至疾病复发、转移、发生第二原发性肿瘤或死亡的时间，OS 为从 ET 开始至任何原因导致死亡的时间。未发生事件的患者，iDFS 在数据截止或最长随访时间（以先到者为准）进行截尾，OS 在最长随访时间截尾。疾病复发通过观察 “完全缓解” 后的 “肿瘤进展” 确定，远处复发通过索引日期后的转移诊断日期确定，第二原发性非乳腺癌通过国际疾病分类代码识别（排除鳞状或基底细胞皮肤癌及原位癌） 。计算 iDFS 和 OS 的时间时，每月按 30.4375 天计算，且仅当患者的 OS 等于或超过 iDFS 时，其数据才纳入 iDFS 分析。
为确定 iDFS 与 OS 的关系，研究使用了 Spearman 相关系数和迭代多重插补（IMI）算法，并计算 R2以评估 iDFS 对 OS 变异的解释比例。IMI 方法用于在分析 iDFS - OS 相关性时处理截尾数据，且计算时间短、不影响统计性能。研究还对 ET 类型（非甾体芳香化酶抑制剂、他莫昔芬）、绝经状态（绝经前、绝经后）、疾病分期（II 期、III 期）、淋巴结状态（有转移、无转移）、是否接受过新辅助化疗和放疗等亚组进行了分析。根据既定标准评估相关性强度，ρ 在 0 - 0.19 为极弱，0.2 - 0.39 为弱，0.4 - 0.59 为中等，0.6 - 0.79 为强，0.8 - 1 为极强；临床相关性替代的常用阈值为 R2≥0.7。
研究结果
在数据库最初的 33714 名 BC 患者中，3133 名符合所有标准纳入最终分析。这些患者的平均年龄为 58.4 岁，98.8% 为女性，29.9% 为绝经前女性，80.9% 为 II 期疾病，57.3% 有淋巴结转移，40.5% 接受过新辅助化疗，48.8% 接受过放疗。在接受辅助 ET 的 3084 名患者中，66.4% 最初使用非甾体芳香化酶抑制剂，33.6% 最初使用他莫昔芬。总体人群中，iDFS 事件发生率为 35.2%（1103 例），2 年和 5 年 iDFS 率分别为 88.9% 和 73.9%；OS 事件发生率为 17.7%（554 例），2 年和 5 年 OS 率分别为 97.4% 和 90.5%。iDFS 的中位随访时间为 55.1 个月，OS 的中位随访时间为 68.2 个月。
在总体队列中，3130 名患者的 OS≥iDFS，纳入相关性分析。Spearman 系数（ρ = 0.88 [95% CI, 0.87 - 0.89]；p < 0.0001）和 IMI ρ（0.83；p < 0.0001）均表明 iDFS 与 OS 存在显著正相关，相关性强度为 “极强”。iDFS 可解释 OS 82% 的变异（R2= 0.82），超过了临床相关性替代的阈值。
在 ET 亚组分析中，无论最初使用非甾体芳香化酶抑制剂还是他莫昔芬，Spearman 和 IMI ρ 均显示 iDFS 与 OS 存在显著正相关，相关性强度为 “极强”，R2分别为 0.85 和 0.78，超过临床相关性替代阈值。
绝经状态亚组中，绝经前和绝经后患者的 iDFS 与 OS 均呈显著正相关，相关性强度为 “极强”。绝经前患者 R2为 0.76，绝经后患者 R2为 0.85，均证实了临床相关性替代。疾病分期亚组中，II 期和 III 期患者的 iDFS 与 OS 也存在显著正相关，II 期为 “极强” 相关，III 期为 “强” 相关，R2分别为 0.83 和 0.78。淋巴结状态亚组中，有淋巴结转移和无淋巴结转移的患者，iDFS 与 OS 均呈显著正相关，相关性强度为 “极强”，R2分别为 0.81 和 0.84。
在是否接受过新辅助化疗和放疗的亚组分析中，结果与总体人群一致。接受或未接受新辅助化疗的患者，iDFS 与 OS 均呈显著正相关，相关性强度为 “极强”，R2均为 0.82；接受或未接受放疗的患者，iDFS 与 OS 也呈显著正相关，相关性强度为 “极强”，R2均为 0.82。
讨论
本研究结果表明，在 HR+/HER2– EBC 辅助治疗的真实世界人群中，iDFS 与 OS 存在显著正相关。总体 EBC 队列分析显示二者相关性极强，且 iDFS 是临床相关的替代指标。亚组分析中，除 III 期疾病亚组（IMI ρ = 0.79，“强” 相关）外，大多数亚组的 iDFS/OS 相关性也为极强，所有亚组的 R2均高于 0.7。
在肿瘤学领域，OS 虽为 “金标准” 终点，但存在随访时间长等问题。iDFS 作为临床相关终点已被认可，但在 HR+/HER2– EBC 中寻找和验证 OS 的替代终点仍备受关注。本研究进一步证实了 iDFS 是 OS 的临床相关替代指标，在不同 ET 治疗等各类别中均显示出强相关性，支持在临床试验中使用 iDFS。
此前的荟萃分析已证实 DFS 在结直肠癌、胃癌和非小细胞肺癌中可作为 OS 的替代指标，在 HER2+ EBC 的 RCT 荟萃分析中也显示 DFS 与 OS 存在相关性。本研究结果与这些已接受 DFS 替代 OS 的疾病状态中 DFS/OS 的相关性范围相符，且本研究基于真实世界患者水平分析，支持和扩展了之前 RCT 中试验水平和个体患者数据分析的结果。本研究聚焦于特定患者群体，采用标准化的 iDFS 终点，为支持这些终点的替代性提供了重要证据。
本研究也存在一些局限性。首先，相关性分析无法确定因果关系。其次，研究使用的是美国 ConcertAI Patient360 数据库中的数据，其对美国总体人群的代表性有待进一步研究，且不同国家的临床实践和患者群体存在差异，需从全球视角研究以确认结果。再者，iDFS 和 OS 终点成熟时间存在差距，期间可能发生影响 OS 的混杂事件，如进展后治疗。此外，本研究对 iDFS 事件的判定标准虽与 STEEP 一致，但与 RCT 中的标准可能存在差异，可能导致结果异质性。最后，研究中部分数据存在局限性，如患者依从性和治疗中断数据有限、可能存在选择偏倚、数据存在缺失和质量问题、绝经状态部分通过年龄替代等。
总体而言，本研究在 HR+/HER2– EBC 辅助治疗的真实世界研究中，首次探讨 iDFS 和 OS 的替代终点关系，证实二者存在强相关性，支持 iDFS 作为 OS 的可靠替代终点。这有助于在相关临床试验中使用 iDFS 作为主要终点，缩短研究周期，使创新有效的治疗方法更快惠及患者。
