mFOLFOX6 辅助化疗用于结直肠癌肺转移切除术后：一项意义重大的探索

本文是关于结直肠癌（CRC）肺转移切除术后辅助化疗的 Ⅱ 期研究（WJOG5810G）。评估 mFOLFOX6 辅助化疗效果，发现 5 年总生存率（OS）达 85.2% ，无病生存率（DFS）为 60.2%，且安全性可接受，表明该辅助化疗可行且可能有效。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球常见恶性肿瘤，每年约有 110 万新发病例，是癌症相关死亡的第二大原因。不可切除的转移性 CRC 患者预后较差，中位生存时间约 30 个月。手术切除是可切除转移灶患者的治疗选择之一，肝转移灶切除术后 5 年总生存率（OS）在 35% - 58%。

肺转移灶切除术（LM）对 CRC 的临床意义虽未完全明确，但多项回顾性研究表明，其 5 年 OS 率在 27% - 48%，因此 LM 被推荐为可切除肺转移的标准治疗方案。术后辅助化疗（AC）是 Ⅲ 期结肠癌的标准治疗，可预防复发。在 CRC 肝转移切除术后，辅助化疗也显示出益处。然而，CRC 肺转移切除术后的辅助化疗效果尚未得到前瞻性研究证实，其益处存在争议，所以开展了此项前瞻性 Ⅱ 期研究。

材料与方法

1. 研究设计：这是一项 Ⅱ 期、多中心、开放标签、单臂研究（WJOG5810G）。研究方案经各机构伦理审查委员会批准，患者均签署书面知情同意书。研究遵循赫尔辛基宣言和日本临床研究伦理准则，并在大学医院医疗信息网络注册。
2. 患者选择：纳入标准包括年龄 20 - 75 岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态 0 - 1，器官功能良好，初次 LM 后无残留疾病，病理证实为 CRC 转移的腺癌，切除标本中肺转移灶不超过 4 个，无肺门或纵隔淋巴结转移，LM 术后 70 天内，除原发性肿瘤和 / 或胸外病变切除后仅接受氟嘧啶辅助化疗（且在复发前 180 天以上完成）外，无既往系统化疗史。
3. 治疗方案：采用改良 FOLFOX6（mFOLFOX6）方案，即静脉滴注奥沙利铂（l - OHP）85mg/m²和亚叶酸钙（l - leucovorin）200mg/m²，静脉推注 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）400mg/m²，持续静脉输注 5 - FU 2400mg/m²，每 2 周重复 1 次，共 12 个周期，在注册后 14 天内开始。明确了各药物剂量调整和延迟的标准，在特定情况下停止研究治疗。治疗期间定期进行实验室检查和医学检查，根据不良事件通用术语标准 4.0 版评估不良事件，定期检测肿瘤标志物水平和进行计算机断层扫描。
4. 研究终点：主要终点为 5 年 OS 率，次要终点包括无病生存率（DFS）、安全性和复发部位。OS 定义为从入组到任何原因导致死亡的时间，DFS 定义为从入组到影像学检查发现复发或死亡（以先发生者为准）的时间。
5. 统计分析：疗效终点在符合方案集（即可评估疗效的合格患者，排除观察 / 随访不完整或严重违反研究治疗方案的患者）中进行分析，安全性终点在安全性分析集（包括至少接受一剂研究药物的患者）中进行分析。OS 和 DFS 采用 Kaplan - Meier 方法估计，用 Greenwood 公式计算生存函数估计值的标准误差，根据研究治疗期间观察到的最严重等级计算各不良事件的发生率。预期 5 年 OS 率为 50%，阈值为 35%，为保证 90% 的检验效能和 5% 的单侧 α 错误率，确定样本量为 100 例，未进行中期分析，使用 SAS 软件（9.4 版）进行统计分析。

结果

1. 患者特征：2011 年 7 月至 2014 年 7 月，日本 34 个中心共纳入 52 例患者，因入组缓慢提前终止。4 例患者入组后被判定为不合格，最终安全性分析集和疗效分析集分别包含 52 例和 48 例患者。疗效分析集患者的中位年龄为 62 岁，45 例（93.8%）ECOG 体能状态为 0，32 例（66.7%）为直肠癌，43 例（91.5%）术后癌胚抗原（CEA）水平在正常范围内。37 例（77.1%）为异时性肺转移，中位无病间隔（DFI）为 17 个月，34 例（70.8%）为单发肺转移，38 例（79.2%）为单侧转移，最大肺转移灶中位直径为 10mm。
2. 疗效：除 1 例患者在入组 2 年后失访外，疗效分析集中所有患者均随访至少 5 年。5 年 OS 率为 85.2%（95% 置信区间 [CI]：71.4% - 92.6%；90% CI：74.2% - 91.8%），5 年 DFS 率为 60.2%（95% CI：44.9% - 72.4%）。治疗期间未观察到复发，19 例复发患者中，复发部位包括肺（13 例）、肝（3 例）和其他部位（7 例）。亚组分析显示，年龄较大、原发性肿瘤位于结肠、术后 CEA 水平高于正常范围、双侧肺转移和肺转移灶数量≥3 的患者 5 年 OS 率相对较低，DFI≥2 年的患者未观察到复发。
3. 治疗暴露：安全性分析集中 52 例患者中，41 例（78.9%）完成了 12 个周期的 mFOLFOX6 治疗。11 例（21.1%）患者因不良事件停药，其中 8 例患者拒绝继续治疗，3 例由医生决定停药。46 例（88.4%）患者治疗周期至少延迟 1 次，主要原因是中性粒细胞减少。23 例（44.2%）患者需要降低 5 - FU 或 l - OHP 剂量一级，9 例（17.3%）患者需要降低两级，中性粒细胞减少和周围感觉神经病变是剂量降低的主要原因。l - OHP、静脉推注 5 - FU 和持续静脉输注 5 - FU 的中位剂量强度（相对剂量强度）分别为 27.7mg/m²/ 周（65.3%）、161.5mg/m²/ 周（80.7%）和 999.0mg/m²/ 周（83.3%）。
4. 安全性：安全性分析集中，≥3 级且发生率≥5% 的不良事件包括中性粒细胞减少（50.0%）、疲劳（7.7%）和周围感觉神经病变（7.7%），未观察到治疗相关死亡。
5. 复发后治疗：疗效分析集中 23 例复发患者中，16 例（69.6%）接受了重复转移灶切除术，10 例（43.2%）再次使用含 l - OHP 的化疗方案。这 23 例患者的 5 年 OS 率为 63.2%（95% CI：37.9% - 80.4%）。

讨论

此前关于 CRC 肺转移切除术后辅助化疗的研究多为回顾性，存在研究对象不一致等问题。本研究是首个前瞻性评估 CRC 肺转移切除术后辅助化疗疗效的研究，虽未达到计划入组人数，但 5 年 OS 率高于预设阈值，表明 mFOLFOX6 辅助化疗可能有效。

研究结果良好可能与多种因素有关。一方面是选择偏倚，本研究入组患者的肺转移灶数量、有无胸外转移、术后 CEA 水平和 DFI 等特征与既往研究相似，但也存在差异，难以确定这些差异对结果的影响程度。另一方面，复发后治疗可能也有贡献，复发患者中约 70% 接受了重复转移灶切除术，约 40% 再次使用 l - OHP，显示出多学科治疗的有效性。

从化疗疗效来看，本研究 5 年 DFS 率高于既往低风险组患者，提示 mFOLFOX6 辅助化疗可能有效，但远处转移切除术后辅助化疗的生存获益仍不明确。本研究中 mFOLFOX6 的安全性与既往报道一致，与结肠癌原发性肿瘤切除术后辅助化疗相比，其安全性和可行性无显著差异。

本研究存在一定局限性。研究提前终止，但前瞻性和长期随访仍有价值。排除了既往使用 l - OHP 的患者，可能影响结果的普遍性。作为小样本单臂研究，需在随机试验中进一步证实辅助化疗的意义。此外，未进行生物标志物分析，未来确定辅助化疗的生物标志物和最佳化疗方案是重要研究方向。

总体而言，辅助 mFOLFOX6 化疗在 CRC 肺转移切除术后是可行的，且可能有效，为未来 Ⅲ 期临床试验提供了依据。