全球协作解析SARS-CoV-2刺突蛋白抗体的系统性特征图谱

本文推荐：国际冠状病毒免疫治疗联盟(CoVIC)对407种抗SARS-CoV-2刺突蛋白单抗进行多维度平行分析，建立首个遵循FAIR原则的公共数据库(CoVIC-DB)。通过高分辨率表位分群(HT-SPR)、假病毒/真病毒中和实验、ACE-2阻断及K18-hACE2小鼠模型验证，揭示RBD-2a/4b等表位群落与广谱中和活性的关联，为未来疫情爆发提供抗体鸡尾酒疗法筛选框架。

　　全球协作揭示抗SARS-CoV-2刺突蛋白抗体的系统性特征

研究背景
新型冠状病毒SARS-CoV-2已导致近10亿确诊病例和700万死亡病例。尽管疫苗取得成效，变异株(VoCs)的持续出现凸显单克隆抗体(mAb)治疗的重要性。早期获批的bamlanivimab和REGN-COV等抗体组合面临变异株逃逸问题，亟需建立标准化评估体系。

研究方法
冠状病毒免疫治疗联盟(CoVIC)汇集来自61个机构的407个抗体候选物，包括已获批抗体和新型候选分子。采用盲法编号系统，通过9个参考实验室进行多参数分析：

1. 高通量表面等离子共振(HT-SPR)进行表位分群
2. 生物层干涉仪(BLI)检测ACE-2阻断率
3. 假病毒(PNV-L/PNV-G)和真病毒(Auth-M/Auth-L)中和实验
4. K18-hACE2转基因小鼠感染模型评估体内保护
5. 负染电镜(nsEM)和冷冻电镜(cryo-EM)解析结构特征

关键发现
表位景观图谱
• 可溶性RBD分析定义7个表位群落(RBD-1至7)，其中RBD-2(126/357)最大
• 全长刺突蛋白分群识别8个群落(FL-A至I)，揭示RBD"上/下"构象可及性差异
• RBD-7a多价抗体通过二价结合克服变异株突变，而单价结合易被逃逸

功能特征关联
• RBD-2a/4b/5a抗体展现最强中和活性(IC₅₀ <100 ng/mL)
• ACE-2阻断率>90%的抗体多靶向RBM区域(RBD-1/2)
• 仅6.7%(24/357)抗体保持对Omicron BA.1/BA.2的中和活性

结构生物学突破
• 冷冻电镜解析CoVIC-154 Fab与S2融合环的2.7?结构，揭示其通过重/轻链分别结合相邻protomer的独特机制
• 二价抗体CoVIC-96通过交联相邻刺突蛋白实现0.5 mg/kg剂量下的完全保护

变异株逃逸预测
• 逃逸实验检测到76个突变位点，其中12个与Omicron突变位点重合
• N481K突变预测后来出现的BA.2.86和JN.1变异株

临床应用指导
• 回归分析显示RBD表位群落+假病毒中和数据最能预测体内保护(ρ=0.514)
• 推荐RBD-2a/4b非竞争组合作为抗变异株鸡尾酒疗法基础

研究意义
该研究建立了全球首个抗SARS-CoV-2刺突蛋白抗体的系统性评价框架，其公开数据库(CoVIC-DB)为未来疫情爆发提供快速响应蓝图。高分辨率表位分群技术指导下的抗体组合策略，可有效应对病毒逃逸突变，为广谱抗病毒治疗开辟新途径。